Hodnocení non-inferiority Trimbow u kriticky nemocných pacientů přijatých na JIP ve srovnání se standardní péčí (TRIMICU)

Na JIP je standard péče stále zaměřen na použití aerosolových terapií. Tyto terapie jsou časově náročné a z velké části se používají, pokud není prokázána převaha ve srovnání s tlakovými inhalátory s odměřenou dávkou (pMDI), které jsou stejně účinné a snadněji použitelné. Kromě toho jsou aerosolové terapie spojeny se zvýšeným rizikem orofaryngeální depozice a nejsou vždy účinně podávány.

Použití nových ventilačních technik, jako je kyslíková terapie kanylou s vysokým průtokem, je také náročné v konkrétním kontextu inhalačních terapií. V současné době nejsou k dispozici žádné údaje, které by potvrdily vhodné uložení inhalačních terapií. Proto je nutné posunout hodnocení pMDI v konkrétním kontextu neinvazivní ventilace (například s vysokoprůtokovou nazální oxygenoterapií).

Vzhledem k tomu, že použití trojkombinace terapie je nyní standardem péče u pacientů s CHOPN se závažnou exacerbací, je cílem navrhnout zavedení přípravku Trimbow co nejdříve po propuknutí těžké exacerbace, a to i u kriticky nemocných pacientů.

3 Studijní cíle

3.1 Hlavní cíl

Vyhodnoťte, zda Trimbow není méněcenný v souvislosti se standardem péče ve srovnání se samotným standardem péče.

3.2 Vedlejší cíle

Vyhodnoťte další výsledky pobytu na JIP a dlouhodobé výsledky pacientů.

4 Typ studia

Otevřená, prospektivní randomizovaná studie

Fáze A: Otevřená, prospektivní studie v nemocnici. Posun ve fázi IV při propuštění z nemocnice (uhrazená léčba v Belgii, použití Trimbow podle doporučení)

Fáze B: Trimbow předepsán tak, jak je akceptováno v Belgii podle kritérií úhrady: observační studie (12 měsíců), mimo nemocnici. Jedna návštěva v nemocnici každé 3 měsíce (jako obvykle) s klasickým hodnocením během návštěvy (klinické, funkční, symptomatické, škály, exacerbace) 5 Studijní populace

Populaci studie bude tvořit jedna kohorta pacientů přijatých do naší nemocnice (CHU DE LIEGE) pro akutní exacerbaci CHOPN. CHOPN musí být diagnostikována na základě mezinárodních doporučení (GOLD doporučení). Pacient musí trpět akutní těžkou exacerbací vyžadující pobyt na JIP po dobu nejméně 24 hodin.

Pacienti budou rozděleni do 2 randomizovaných skupin (Trimbow + SOC versus SOC) 1:1.

V této studii bude randomizováno celkem 200 pacientů podle kritérií pro zařazení a vyloučení.

Studie bude probíhat ve 2 fázích:

• Fáze A: Hospitalizace (intervenční)
• Fáze B: Následná studie po propuštění (pozorování)

Testovací terapie TRIMBOW® tlakový inhalační roztok: Beklometason dipropionát / formoterol fumarát / glykopyrronium 87/5/9 µg na inhalaci

Referenční terapie DUOVENT®: Fenoterol 50 mikrog/ipratropium 20 mikrog (400/160 denně až 800/320 denně) Plus FLIXOTIDE®: flutikason propionát (250-100 mikrog/den)

Administrace Informovaný souhlas: naše studie spadá do kontextu zákona upravujícího klinické studie a vyžaduje podpis informovaného souhlasu, který bude řádně podepsán za přítomnosti zkoušejícího a poté, co pacient nebo jeho zákonný zástupce bude moci požádat o sadu jeho otázek.

Praktické aspekty Při přijetí do naší nemocnice bude pacient nebo jeho zákonný zástupce požádán o účast ve studii TRIMICU. Všechna vysvětlení poskytne správce dat odpovědný za studii. Po období reflexe místní zkoušející znovu zváží různé aspekty studie s různými zúčastněnými stranami a bude osobně dohlížet na podpis informovaného souhlasu.

Po podpisu bude pacient randomizován na trimbow + SOC oproti samotnému SOC. Pacienti budou randomizováni do skupin po 20 pacientech 10/10 vedoucím studie nebo datovou sestrou. Nikdo z nich nebude mít žádný terapeutický kontakt s pacienty.

Po zahájení bude pacient denně sledován správcem dat během hospitalizace (prostudováním počítačového souboru) a jednou za 3 měsíce po propuštění z hospitalizace prostřednictvím telefonického kontaktu a následné návštěvy každé 3 měsíce.

Fáze A:

Složený primární cílový bod Při propuštění z JIP: non-inferiorita Trimbow + SOC oproti samotnému SOC

• JIP Délka pobytu
• Doba větrání

Při propuštění z nemocnice

- Délka pobytu v nemocnici

Fáze B Prozkoumejte míru přežití bez exacerbace po 1 roce.

Bezpečnostní proměnné Je známo, že Trimbow je účinný ve specifickém případě těžké CHOPN, což je podle definice případ všech pacientů s CHOPN přijatých na JIP. Vzhledem k tomu, že jde o standardní péči o ambulantní pacienty, je teoreticky vhodné léčit pacienty dříve touto specifickou terapií určenou pro pacienty s CHOPN. Trimbow je sloučenina bronchodilatátorů a inhalačních kortikosteroidů, které se již používají u specifického nástupu na JIP. U této specifické studie se neočekává žádný bezpečnostní problém.

Bezpečnostní proměnné

• Zápal plic
• Doba mechanické ventilace
• Potřeba invazivní mechanické ventilace
• Ventilátorem získaná pneumonie (VAP)
• Tachyarytmie
• Infarkt myokardu

Statistická analýza Pro určení velikosti vzorku byly uvažovány dva primární cíle: (1) délka hospitalizace (dny) během I. fáze a (2) míra přežití (%) bez exacerbace po 1 roce během II. fáze. Bylo zjištěno, že celkem 200 pacientů (včetně 15% míry předčasného ukončení) randomizovaných do dvou skupin po 100 subjektech by bylo zapotřebí k prokázání non-inferiority léčby „SOC+Trimbow“ ve srovnání s léčbou „samotnou SOC“ se sílou 80 % a celkovou hladinou významnosti 5 % pro dva výsledky pomocí dvou jednostranných nepárových t-testů při α=0,025. Při výpočtu síly byla předpokládaná rezerva non-inferiority 2 dny pro délku hospitalizace a 5 % pro přežití bez exacerbace po 1 roce.

Statistické metody Pro každou měřenou spojitou proměnnou bude provedena popisná statistika, která bude zahrnovat průměr, medián, směrodatnou odchylku, minimum, maximum a počet dostupných pozorování. Pro ordinální a nominální proměnné se použijí rozdělení četností a budou zahrnovat čísla a procenta každého skóre nebo kategorií a počet chybějících pozorování.

Všechny proměnné budou porovnány mezi kontrolní skupinou (samotná SOC) a testovací skupinou (SOC + Trimbow) pomocí vhodného statistického testu. Primární výsledky, tj. přežití bez exacerbace po 1 roce a délka hospitalizace, budou porovnány s testem non-inferiority.

Statistiky budou provedeny na základě maximálních dostupných údajů. Výsledky budou považovány za významné na úrovni 5 % (str

Anonymizace a zabezpečení dat Každému subjektu ve studii bude přiděleno jedinečné číslo subjektu a toto číslo si ponechá po celou dobu studie. Lékařští vyšetřovatelé budou vést seznam spojující číslo subjektu se jmény subjektu. Bude dodržovat všechny platné zákony na ochranu soukromí, aby chránil soukromí a důvěrnost subjektu.