Non-inferioritetsevaluering av Trimbow hos kritisk syke pasienter innlagt på intensivavdeling sammenlignet med standardbehandling (TRIMICU)

På intensivavdelingen er standarden for omsorg fortsatt fokusert på bruk av aerosolbehandlinger. Disse terapiene er tidkrevende og brukes i stor grad med mindre mangelen på bevist overlegenhet sammenlignet med trykkmålte doseinhalatorer (pMDI) som er like effektive og enklere å bruke. Dessuten er aerosoliserte terapier assosiert med økt risiko for orofaryngeal deponering og ikke alltid effektivt levert.

Bruken av nye ventilasjonsteknikker som oksygenterapi med høy flyt kanyle er også utfordrende i den spesielle sammenhengen med inhalasjonsterapier. I dag er ingen data tilgjengelig for å bekrefte riktig avsetning av inhalasjonsterapiene. Derfor er det nødvendig å gå videre med evalueringen av pMDI-er i den spesielle sammenhengen med ikke-invasiv ventilasjon (for eksempel med høystrøms nasal oksygenbehandling).

Siden bruk av trippelterapi nå er standardbehandlingen hos KOLS-pasienter som opplever en alvorlig forverring, er det målet å foreslå introduksjon av Trimbow så snart som mulig etter begynnelsen av en alvorlig forverring, selv hos kritisk syke pasienter.

3 Studiemål

3.1 Hovedmål

Vurder trimbows non-inferioritet assosiert med standarden for omsorg sammenlignet med standarden for omsorg alene.

3.2 Sekundære mål

Evaluer de andre resultatene fra intensivavdelingen og langtidsutfallene til pasientene.

4 Type studie

En åpen, prospektiv randomisert studie

Fase A: Åpen etikett, prospektiv studie på sykehus. Skift i fase IV ved utskrivning fra sykehus (refundert behandling i Belgia, bruk av Trimbow som anbefalt)

Fase B: Trimbow foreskrevet som akseptert i Belgia etter refusjonskriterier: observasjonsstudie (12 måneder), utenfor sykehus. Ett besøk på sykehus hver 3. måned (som vanlig) med klassisk evaluering under besøket (klinisk, funksjonell, symptomatisk, skalaer, forverring) 5 Studiepopulasjon

Studiepopulasjonen vil bestå av en kohort pasienter innlagt på vårt sykehus (CHU DE LIEGE) for akutt forverring av KOLS. KOLS må diagnostiseres basert på de internasjonale anbefalingene (GOLD-anbefalingene). Pasienten må lide av en akutt alvorlig eksacerbasjon som krever et ICU-opphold på minst 24 timer.

Pasientene vil bli separert i 2 randomiserte grupper (Trimbow + SOC versus SOC) 1:1.

Totalt 200 pasienter vil bli randomisert i denne studien etter inklusjons- og eksklusjonskriteriene.

Studien vil foregå i 2 faser:

• Fase A: Sykehusinnleggelse (intervensjonell)
• Fase B: Oppfølgingsstudie etter utskrivning (observasjons)

Utredningsterapi TRIMBOW® trykksatt inhalasjonsløsning: Beklometasondipropionat / formoterolfumarat /glykopyrronium 87/5/9 µg per inhalasjon

Referansebehandling DUOVENT®: Fenoterol 50 mikrog/ipratropium 20 mikrog (400/160 per dag til 800/320 per dag) Pluss FLIXOTIDE®: flutikasonpropionat (250-100 mikrog/dag)

Administrasjon Informert samtykke: vår studie faller innenfor rammen av loven som regulerer kliniske studier og krever signatur av et informert samtykke som vil bli behørig signert med nærvær av en etterforsker og etter at pasienten eller hans juridiske representant har vært i stand til å spørre settet av spørsmålene hans.

Praktiske aspekter Ved innleggelse på vårt sykehus vil pasienten eller dennes juridiske representant bli bedt om å delta i TRIMICU-studien. Alle forklaringene vil bli gitt av den dataansvarlige som er ansvarlig for studien. Etter en refleksjonsperiode vil en lokal etterforsker revurdere de ulike aspektene ved studien med de ulike interessentene og vil personlig føre tilsyn med signeringen av det informerte samtykket.

Etter signatur vil pasienten randomiseres til trimbow + SOC versus SOC alene. Pasientene vil bli randomisert i grupper på 20 pasienter 10/10 av studieleder eller datasykepleier. Ingen av dem vil ha noen terapeutisk kontakt med pasienter.

Etter oppstart vil pasienten følges daglig av dataansvarlig under sykehusinnleggelsen (via studie av datafilen) og en gang hver 3. måned etter utskrivning fra sykehus ved telefonkontakt og et oppfølgingsbesøk hver 3. måned.

Fase A:

Sammensatt primært endepunkt Ved utskrivning av intensivavdelingen: ikke-underlegenhet av Trimbow + SOC versus SOC alene

• ICU Lengde på liggetid
• Ventilasjonstidspunkt

Ved utskrivning fra sykehus

- På sykehusets liggetid

Fase B Utforsk overlevelsesraten uten forverring etter 1 år.

Sikkerhetsvariabler Trimbow er kjent for å være effektiv i det spesifikke tilfellet med alvorlig KOLS, som per definisjon er tilfellet for alle KOLS-pasienter innlagt på intensivavdelingen. Siden det er standarden for omsorg i seg selv for ambulerende pasienter, er det teoretisk hensiktsmessig å behandle pasienter tidligere med denne spesifikke terapien designet for KOLS-pasienter. Trimbow er en sammensetning av bronkodilatatorer og inhalerte kortikosteroider som allerede er brukt i den spesifikke intensivavdelingen. Ingen sikkerhetsproblemer forventes for denne spesifikke studien.

Sikkerhetsvariabler

• Lungebetennelse
• Tidspunkt for mekanisk ventilasjon
• Behov for invasiv mekanisk ventilasjon
• Ventilatorervervet lungebetennelse (VAP)
• Takyarytmi
• Hjerteinfarkt

Statistisk analyse To primære endepunkter ble vurdert for prøvestørrelsesbestemmelsen: (1) lengden på sykehusoppholdet (dager) under fase I, og (2) overlevelsesraten (%) uten forverring etter 1 år i løpet av fase II. Det ble funnet at totalt 200 pasienter (inkludert en frafallsrate på 15 %) randomisert i to grupper på 100 forsøkspersoner ville være nødvendig for å vise at "SOC+Trimbow"-behandlingen ikke var mindreverdig sammenlignet med "SOC alene"-behandlingen. med en potens på 80 % og et samlet signifikansnivå på 5 % for de to utfallene, ved å bruke to ensidige uparede t-test ved α=0,025. I kraftberegningen ble det lagt til grunn en mindreverdighetsmargin på 2 dager for liggetid og på 5 % for overlevelse uten forverring ved 1 år.

Statistiske metoder Beskrivende statistikk vil bli utført for hver kontinuerlig variabel som måles og vil inkludere gjennomsnitt, median, standardavvik, minimum, maksimum og antall tilgjengelige observasjoner. Frekvensfordelinger vil bli brukt for ordinale og nominelle variabler og vil inkludere tall og prosenter for hver av skårene eller kategoriene, og antall manglende observasjoner.

Alle variabler vil bli sammenlignet mellom kontrollgruppe (SOC alene) og testgruppe (SOC + Trimbow) med den praktiske statistiske testen. De primære utfallene, dvs. overlevelse uten forverring ved 1 år og lengden på innleggelsen, vil sammenlignes med en non-inferioritetstest.

Statistikk vil bli gjort på maksimalt tilgjengelig data. Resultatene vil bli ansett som signifikante på 5 %-nivået (s

Dataanonymisering og sikkerhet Hvert emne i studien vil bli tildelt et unikt emnenummer og vil beholde dette nummeret gjennom hele studien. De medisinske etterforskerne vil føre en liste som knytter forsøkspersonens nummer til forsøkspersonens navn. Han vil følge alle gjeldende personvernlover for å beskytte et individs personvern og konfidensialitet.