Test de l'ajout d'un médicament anticancéreux, TRC102, au traitement de chimiothérapie habituel (pemetrexed, cisplatine) pendant la radiothérapie pour le cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules de stade III

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome ou un carcinome à grandes cellules du poumon confirmé histologiquement ou cytologiquement avec confirmation par immunohistochimie (le diagnostic tissulaire histologique est préféré, mais la cytologie est acceptable).
• Les patients doivent avoir une maladie de stade IIIA, IIIB ou IIIC selon la 8ème classification de stade tumeur, ganglion, métastase (TNM) et être considérés comme des candidats appropriés pour une chimioradiothérapie agressive.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec une tomodensitométrie (TDM), une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou un pied à coulisse lors d'un examen clinique.
• Les patients doivent avoir un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) nouvellement diagnostiqué, sans radiothérapie ou traitement antinéoplasique systémique administré pour le CPNPC localement avancé. Une intervention chirurgicale préalable est autorisée.
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du TRC102 en association avec le pemetrexed, le cisplatine et le durvalumab chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Poids corporel> 30 kg avec un état nutritionnel acceptable basé sur l'évaluation par le médecin traitant.
• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Leucocytes >= 3 000/mcL.
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL.
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mcL.
• Plaquettes >= 150 000/mcL.
• Bilirubine sérique dans les limites institutionnelles normales (0 - 1,2 mg/dl). (Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (= < 39 U/L).
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) =< 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (=< 52 U/L).
• Créatinine =< 1,3 mg/dL.
• Clairance de la créatinine mesurée >= 60 ml/min OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2.
• Fonction pulmonaire acceptable ([volume expiratoire forcé en 1 seconde] VEMS > 1,2 litre).

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  • Les femmes de < 60 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  • Les femmes >= 60 ans seront considérées comme post-ménopausées.
• Espérance de vie >= 12 mois.

• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) peuvent participer S'ils remplissent les conditions d'éligibilité suivantes :

  • Ils doivent être stables sur leur régime antirétroviral avec des preuves d'au moins deux charges virales indétectables au cours des 6 derniers mois sur le même régime ; la charge virale indétectable la plus récente doit être au cours des 12 dernières semaines.

  • Ils doivent avoir un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL au cours des 6 derniers mois sous ce même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/mcL au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié à la suppression de la moelle osseuse induite par le cancer et/ou la chimiothérapie.

    • Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/mcL pendant la chimiothérapie est permis tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même chimiothérapie.
  • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 >= 250 cellules/mcL dans les 7 jours suivant l'inscription.
  • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois.
  • Les patients infectés par le VIH doivent être surveillés toutes les 12 semaines pour la charge virale et le nombre de CD4.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux.
• Les effets du TRC102 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs biochimiques de la voie BER ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (hormonale ou méthode barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la fin de la monothérapie par durvalumab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du durvalumab, s'ils ont des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants dont la capacité de décision est réduite et qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de leur famille disponible seront également éligibles.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà subi une chimiothérapie ou une radiothérapie concomitante pour un cancer du poumon (une intervention chirurgicale antérieure est acceptable). Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade I traité par chirurgie il y a > 5 ans sont éligibles.
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ne sont pas éligibles car l'étude ne concerne que la maladie de stade III.
• Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée ne sont pas éligibles car l'étude ne comprend que la maladie de stade III.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à TRC102 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée ou une maladie psychiatrique/des situations sociales cela limiterait la conformité aux exigences de l'étude, augmenterait considérablement le risque de subir des EI ou compromettrait la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.

• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le TRC102 est un inhibiteur biochimique de la voie BER et le durvalumab est un anticorps anti-PDL1, agents ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le TRC102 ou le durvalumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le TRC102 ou le durvalumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.

  • Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 6 mois après la monothérapie par le durvalumab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin du durvalumab.

• Patients atteints de troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris une maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, Graves' polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
  • Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. suite à une thyroïdite de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif.
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude.
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose [TB] conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (AgHBs)) ou hépatite C. Patients avec une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active dans >= 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive.
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Traitement adéquat de tout carcinome in situ sans signe de maladie.