Afprøvning af tilføjelsen af ​​et anticancerlægemiddel, TRC102, til den sædvanlige kemoterapibehandling (Pemetrexed, Cisplatin) under strålebehandling for fase III ikke-pladeepitel, ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom eller storcellet carcinom i lungen med bekræftelse ved immunhistokemi (histologisk vævsdiagnose foretrækkes, men cytologi er acceptabel).
• Patienter skal have stadium IIIA, IIIB eller IIIC sygdom i henhold til den 8. tumor-, knude-, metastase-(TNM)-stadieklassifikation og for at blive betragtet som passende kandidater til aggressiv kemoradioterapi.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) ved røntgenbillede af thorax eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT)-scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse.
• Patienter skal have nydiagnosticeret ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), uden forudgående overlappende strålebehandling eller systemisk antineoplastisk terapi leveret til lokalt fremskreden NSCLC. Forudgående operation er tilladt.
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​TRC102 i kombination med pemetrexed, cisplatin og durvalumab til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• Kropsvægt > 30 kg med acceptabel ernæringsstatus baseret på vurdering af behandlende læge.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%).
• Leukocytter >= 3.000/mcL.
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL.
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL.
• Blodplader >= 150.000/mcL.
• Serumbilirubin inden for normale institutionelle grænser (0 - 1,2 mg/dl). (Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.)
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) = < 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (=< 39 U/L).
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (=< 52 U/L).
• Kreatinin =< 1,3 mg/dL.
• Målt kreatininclearance >= 60 ml/min ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2.
• Acceptabel lungefunktion ([tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund] FEV1 > 1,2 liter).

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

  • Kvinder < 60 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinder >= 60 år vil blive betragtet som postmenopausale.
• Forventet levetid >= 12 måneder.

• Patienter, der er positive med human immundefektvirus (HIV) kan deltage, HVIS de opfylder følgende berettigelseskrav:

  • De skal være stabile på deres antiretrovirale kur med tegn på mindst to upåviselige virusbelastninger inden for de seneste 6 måneder på samme kur; den seneste uopdagelige virusmængde skal være inden for de seneste 12 uger.

  • De skal have et CD4-tal på mere end 250 celler/mcL i løbet af de sidste 6 måneder på det samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal < 200 celler/mcL i løbet af de sidste 2 år, medmindre det blev vurderet relateret til kræft- og/eller kemoterapi-induceret knoglemarvsundertrykkelse.

    • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal < 250 celler/mcL under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastningen ikke kunne påvises under den samme kemoterapi.
  • De skal have en uopdagelig viral belastning og et CD4-tal >= 250 celler/mcL inden for 7 dage efter tilmelding.
  • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder.
  • HIV-inficerede patienter bør overvåges hver 12. uge for viral load og CD4-tal.
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Associations funktionelle klassifikation. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre.
• Virkningerne af TRC102 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi biokemiske hæmmere af BER-vejemidlerne såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 6 måneder efter afslutning af durvalumab monoterapi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe studiedeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​durvalumab-administrationen, hvis de har sex med kvinder i den fødedygtige alder.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Deltagere med nedsat beslutningsevne, som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) og/eller familiemedlem til rådighed, vil også være berettigede.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft tidligere kemoterapi eller overlappende strålebehandling for lungekræft (forudgående operation er acceptabel). Patienter med tidligere fase I ikke-småcellet lungekræft behandlet med kirurgi for > 5 år siden er berettigede.
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er ikke kvalificerede, da undersøgelsen kun er for stadium III sygdom.
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er ikke kvalificerede, da undersøgelsen kun omfatter stadium III sygdom.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som TRC102 eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk/social sygdom som ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.

• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi TRC102 er en biokemisk hæmmer af BER-vejen, og durvalumab er et anti-PDL1-antistof, midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med TRC102 eller durvalumab, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med TRC102 eller durvalumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.

  • Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 6 måneder efter durvalumab monoterapi. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutningen af ​​durvalumab.

• Patienter med aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inklusive inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, graviculitis sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci.
  • Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto thyroiditis) stabil på hormonudskiftning.
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
  • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen.
  • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der omfatter klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose [TB] test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat) eller hepatitis C. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
• Historie om allogen organtransplantation.

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden aktiv sygdom i >= 5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet ethvert carcinom in situ uden tegn på sygdom.