Adavosertib et Gemcitabine dans le pancréas avancé

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un adénocarcinome pancréatique avancé confirmé histologiquement qui n'est pas curable avec des approches standard basées sur le jugement de l'investigateur traitant. Les patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique et d'un cancer du pancréas non résécable sont éligibles.
• Les patients doivent avoir progressé sur un régime à base de platine avant de s'inscrire à l'essai.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu plus d'une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine dans le cadre métastatique. Le traitement administré en situation adjuvante ou néoadjuvante est compté comme un traitement antérieur s'il a eu lieu moins de 6 mois avant la récidive ou la progression du cancer.
• Âge ≥ 18 ans. Comme aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible chez les participants de moins de 18 ans, les enfants et les adolescents sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1 (voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3
  • Plaquettes ≥ 100 000/mm3
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe WNL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté.
  • Alanine aminotransférase (ALT) et ≤ 3 × LSN institutionnelle ; ou ≤ 5 × LSN d'aspartate aminotransférase (AST) institutionnelle si métastases hépatiques connues
  • Albumine ≥ 2,7 g/dL
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle -OU-
  • Clairance de la créatinine Mesure de la clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 50 ml/min telle que calculée par la méthode Cockcroft-Gault, un test d'urine de 24 heures ou un autre test validé selon la pratique locale (la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 x LSN institutionnel)

Équation de Cockcroft-Gault pour la CrCL estimée :

CrCl (taux de filtration glomérulaire [TFG]) = (140-âge) x (poids/kg) x Fa (72 x créatinine sérique mg/dL)

1. où F = 0,85 pour les femmes et F = 1 pour les hommes - Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST v. 1.1 et être disposés à subir une biopsie tumorale avant et pendant le traitement. L'exigence de biopsie ne peut être levée qu'avec l'approbation du promoteur-investigateur.

   • Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
   • Le patient a lu et compris le formulaire de consentement éclairé (ICF) et a reçu un ICF écrit avant toute procédure d'étude qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l'ICF et dans ce protocole.

   • Patientes non en âge de procréer* et femmes en âge de procréer qui acceptent d'utiliser des mesures contraceptives adéquates à partir de 2 semaines avant l'étude et 5x les demi-vies d'adavosertib + 6 mois après l'arrêt du traitement de l'étude, qui n'allaitent pas, et qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.

     * Preuve du statut non procréateur, défini comme ci-dessous :

     -- Les femmes qui sont chirurgicalement stériles (c'est-à-dire qui ont subi une salpingectomie bilatérale, une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie complète).

     -- Âge ≥ 50 ans avec une ou plusieurs des conditions ci-dessous :

     • Aménorrhée pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tout traitement hormonal substitutif
     • A eu une ménopause radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an
     • A eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec ses dernières règles il y a plus d'un an
     • Âge <50 ans si aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tout traitement hormonal substitutif et si les taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante se situent dans la fourchette post-ménopausique selon les normes de pratique de l'établissement.
   • Les patients de sexe masculin doivent être disposés à s'abstenir ou à utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs) pendant la durée de l'exposition au médicament à l'étude et pendant 5 fois les demi-vies de l'adavosertib + 3 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.
   • Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable.

   Critère d'exclusion:

   - Les patients ayant déjà reçu de l'adavosertib ne sont pas éligibles.

   - Utilisation d'un médicament anticancéreux ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose d'adavosertib (AZD1775).

   - Toute radiothérapie palliative antérieure doit avoir été effectuée au moins 7 jours avant la première dose d'adavosertib, et le patient doit s'être remis de tout effet indésirable aigu, dont l'investigateur traitant pense qu'il pourrait altérer la tolérance des médicaments à l'étude, avant le début du traitement de l'étude.

   - Participants ayant subi des interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours, ou des interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours, de la première dose d'adavosertib. Aucune période d'attente n'est requise après la mise en place d'un port-a-cath ou d'un autre accès veineux central.

   - Présence d'une toxicité de grade CTCAE v5.0 > 1 d'un traitement antérieur (sauf alopécie, anorexie ou neuropathie périphérique de grade 2 CTCAE).

   - Le patient est incapable d'avaler des médicaments oraux. Remarque : Le patient peut ne pas avoir de tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) ou recevoir une nutrition parentérale totale (TPN).

   - Participants atteints d'une maladie maligne connue du système nerveux central (SNC) autre que des métastases cérébrales traitées neurologiquement stables - définies comme des métastases sans signe de progression ou d'hémorragie pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement (y compris la radiothérapie cérébrale). Doit être hors corticostéroïdes systémiques pour le traitement des métastases cérébrales pendant au moins 14 jours avant l'inscription.

   - Les participants recevant des médicaments ou des substances connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 2 semaines avant la première dose d'adavosertib ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes. Reportez-vous à la section 5 du protocole pour obtenir des informations sur les médicaments concomitants interdits.

   - Utilisation de médicaments à base de plantes ou de suppléments dans les 7 jours précédant la première dose d'adavosertib.

   - Antécédents d'hypersensibilité à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la gemcitabine ou à l'adavosertib.

   - Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

   - Les participants séropositifs connus ne sont pas éligibles car ils courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec un traitement anti-médullaire.

   - Participants présentant un trouble gastro-intestinal cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur traitant, pourrait avoir un impact sur l'absorption des médicaments à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, des nausées et des vomissements réfractaires, une maladie gastro-intestinale chronique, une incapacité à avaler le produit formulé ou un précédent intestin important résection qui empêcherait une absorption, une distribution, un métabolisme ou une excrétion adéquats de l'adavosertib.

   - Participants ayant des antécédents de deuxième tumeur maligne primaire cliniquement pertinente au cours des 2 dernières années. Les exceptions incluent : les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type.

   - Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car la gemcitabine/adavosertib sont des agents anticancéreux avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par gemcitabine/adavosertib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par gemcitabine/adavosertib.

   • L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou dans les 6 mois suivant la première dose d'adavosertib :

     -- Angine de poitrine instable

     -- Infarctus aigu du myocarde

     -- Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe 2 (telle que définie par la New York Heart Association (NYHA))

     -- Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments

     • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)
   • Antécédents de torsades de pointes à moins que tous les facteurs de risque qui ont contribué aux torsades aient été corrigés.

   • Les participants à l'ECG ne doivent pas répondre aux critères suivants :

     • Intervalle QTc corrigé au repos à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 msec (tel que calculé selon les normes institutionnelles) (Remarque : si un ECG effectué comme dépistage démontre un QTcF > 480 msec, alors un QTcF moyen ≤ 480 msec obtenu à partir de 3 ECG 2 -5 minutes d'intervalle, est requis à l'entrée de l'étude pour que le participant soit considéré comme éligible)
     • syndrome du QT long congénital