Adavosertib és Gemcitabine az Advanced Pancreaticban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt előrehaladott hasnyálmirigy-adenokarcinómával kell rendelkezniük, amely a kezelő vizsgáló megítélése alapján nem gyógyítható standard módszerekkel. Áttétes hasnyálmirigyrákban és nem reszekálható hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek jogosultak.
• A betegeknek előrehaladott állapotban kell lenniük a platina alapú kezelésben, mielőtt részt vesznek a vizsgálatban.
• A betegek legfeljebb 1 korábbi platina alapú kemoterápiában részesültek metasztatikus környezetben. Az adjuváns vagy neoadjuváns kezelésben adott terápia korábbi kezelésnek számít, ha az kevesebb mint 6 hónappal a rák kiújulása vagy progressziója előtt történt.
• Életkor ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a 18 évesnél fiatalabb résztvevők adagolására vagy mellékhatásaira vonatkozóan, a gyermekek és serdülők kizártak ebből a vizsgálatból.
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1 (lásd az A függeléket).

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm3
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN); vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN direkt bilirubin WNL mellett dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.
  • alanin aminotranszferáz (ALT) és ≤ 3 × intézményi ULN; vagy ≤ 5 × intézményi aszpartát-aminotranszferáz (AST) ULN, ha ismert májmetasztázisok
  • Albumin ≥ 2,7 g/dl
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 × intézményi ULN -VAGY-
  • A kreatinin-clearance mért kreatinin-clearance (CrCl) ≥50 ml/perc a Cockcroft-Gault módszerrel, 24 órás vizeletvizsgálattal vagy más, a helyi gyakorlat szerint validált teszttel számítva (a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin >1,5 x intézményi ULN)

Cockcroft-Gault egyenlet a becsült CrCL-hez:

CrCl (glomeruláris filtrációs ráta [GFR]) = (140 éves kor) x (tömeg/kg) x Fa (72 x szérum kreatinin mg/dl)

1. ahol F=0,85 nőknél és F=1 férfiaknál – A résztvevőknek a RECIST v. 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük, és készen kell állniuk a kezelés előtti és a kezelés alatti tumorbiopsziára. A biopszia követelményétől csak a szponzor-vizsgáló jóváhagyásával lehet eltérni.

   • Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha ez indokolt.
   • A beteg elolvasta és megértette a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF), és írásos ICF-et kapott minden olyan vizsgálati eljárás előtt, amely magában foglalja az ICF-ben és a jelen protokollban felsorolt ​​követelményeknek és korlátozásoknak való megfelelést.

   • Nem fogamzóképes nők* és fogamzóképes korú nők, akik beleegyeznek abba, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálatot megelőző 2 héttől és az adavosertib 5x felezési idejének + 6 hónappal a vizsgálati kezelés abbahagyása után, akik nem szoptatnak, és akiknél a szérum vagy vizelet terhességi tesztje negatív a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül.

     * A gyermekvállalás hiányának bizonyítéka, az alábbiak szerint:

     - Sebészetileg steril nők (azaz kétoldali salpingectomián, kétoldali peteeltávolításon vagy teljes méheltávolításon estek át).

     -- Életkor ≥50 év, az alábbi állapotok közül egy vagy több esetén:

     • Amenorrhoeás 12 hónapig vagy tovább minden hormonpótló kezelés abbahagyása után
     • Sugárzás okozta menopauza volt, az utolsó mensze több mint 1 éve
     • Kemoterápia okozta menopauza volt, az utolsó menstruációval >1 éve
     • 50 év alatti életkor, ha amenorrhoeás legalább 12 hónapig a hormonpótló terápia abbahagyását követően, és ha a luteinizáló hormon és a tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményi gyakorlat szerint.
   • A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a fogamzásgátlástól (azaz óvszertől) vagy alkalmazzák a fogamzásgátlást (azaz óvszert) a vizsgált gyógyszer-expozíció időtartama alatt, valamint az adavosertib felezési idejének 5-szöröse + 3 hónap a vizsgálati kezelés abbahagyása után.
   • Azokat a résztvevőket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelniük és meg kell gyógyulniuk. Azok a HCV-fertőzött résztvevők, akik jelenleg kezelés alatt állnak, akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.

   Kizárási kritériumok:

   - Azok a betegek, akik korábban adavosertibet kaptak, nem jogosultak.

   - Rákellenes gyógyszer alkalmazása ≤ 21 nappal vagy 5 felezési idővel (amelyik rövidebb) az adavosertib (AZD1775) első adagja előtt.

   - Bármilyen korábbi palliatív besugárzást legalább 7 nappal az adavosertib első adagja előtt be kell fejezni, és a betegnek fel kell gyógyulnia minden olyan akut mellékhatásból, amely a kezelő vizsgáló szerint károsíthatja a vizsgált gyógyszerek toleranciáját. a tanulmányi kezelésről.

   - Azok a résztvevők, akik az adavosertib első adagját követően ≤ 28 napig vagy kisebb sebészeti beavatkozáson estek át ≤ 7 napig. Nincs szükség várakozási időre a port-a-cath vagy más központi vénás bejutást követően.

   - CTCAE v5.0 >1. fokozatú toxicitás jelenléte a korábbi terápiából (kivéve alopecia, anorexia vagy CTCAE 2. fokozatú perifériás neuropátia).

   - A beteg nem tudja lenyelni az orális gyógyszert. Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a páciens nem rendelkezik perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) szondával, vagy teljes parenterális táplálásban (TPN) részesül.

   - A neurológiailag stabil, kezelt agyi metasztázisoktól eltérő ismert rosszindulatú központi idegrendszeri (CNS) betegségben szenvedők – olyan metasztázisokként határozzák meg, amelyeknél a kezelés (beleértve az agyi sugárkezelést is) befejezése után legalább 2 hétig nincs progresszió vagy vérzés. Az agyi metasztázisok kezelésére szolgáló szisztémás kortikoszteroidokat a felvétel előtt legalább 14 napig el kell hagynia.

   - Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amelyről ismert, hogy a CYP3A4 közepesen erős inhibitorai vagy induktorai, és amelyek szedését nem lehet abbahagyni legalább 2 héttel az adavosertib első adagja előtt, nem jogosultak erre. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/informált beleegyezési eljárások részeként a résztvevő tájékoztatást kap a más szerekkel való interakciók kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a résztvevő új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék. Lásd a protokoll 5. szakaszát a tiltott egyidejű gyógyszerekkel kapcsolatos információkért.

   - Növényi gyógyszerek vagy kiegészítők használata az adavosertib első adagját megelőző 7 napon belül.

   - A gemcitabinhoz vagy az adavosertibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.

   - Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az ellenőrizetlen súlyos rohamzavart, az instabil gerincvelő-kompressziót, a vena cava superior szindrómát vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.

   - Az ismert HIV-pozitív résztvevők nem támogathatók, mivel ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.

   - Olyan klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességben szenvedő résztvevők, akik a kezelő vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a vizsgált gyógyszerek felszívódását, ideértve, de nem kizárólagosan, refrakter hányingert és hányást, krónikus gyomor-bélrendszeri betegséget, a formulázott készítmény lenyelésének képtelenségét vagy korábbi jelentős bélműködést. reszekció, amely kizárná az adavosertib megfelelő felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztását.

   - Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében klinikailag jelentős második elsődleges rosszindulatú daganat szerepel az elmúlt 2 évben. Ez alól kivételt képeznek a kimetszett alap- és laphámrák, valamint bármilyen típusú teljesen reszekált in situ karcinóma.

   - A terhes vagy szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a gemcitabin/adavosertib rákellenes szerek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya gemcitabin/adavosertib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát gemcitabine/adavosertib-kezeléssel kezelik.

   • Az alábbi szívbetegségek bármelyike ​​jelenleg vagy az adavosertib első adagját követő 6 hónapon belül:

     -- Instabil angina pectoris

     -- Akut szívinfarktus

     - Pangásos szívelégtelenség ≥ 2. osztály (a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint)

     -- Pacemakerrel vagy gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott vezetési rendellenesség

     • Jelentős kamrai vagy szupraventrikuláris aritmiák (krónikus frekvencia-kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek, egyéb szívelégtelenség hiányában)
   • A Torsades de pointes története, hacsak nem korrigálták a Torsades kialakulásához hozzájáruló összes kockázati tényezőt.

   • A résztvevő EKG-nak nem kell megfelelnie a következő kritériumoknak:

     • Nyugalmi korrigált QTc-intervallum a Fridericia-formulával (QTcF) >480 msec (az intézményi szabványok szerint számítva) (Megjegyzés: ha egy szűrésként végzett EKG QTcF > 480 msec, akkor 3 EKG-ból ≤ 480 msec átlagos QTcF érték 2 -5 perc különbséggel, a tanulmányba való belépéskor szükséges ahhoz, hogy a résztvevő jogosult legyen)
     • veleszületett hosszú QT-szindróma