Adavosertib 和吉西他滨治疗晚期胰腺癌

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学证实的晚期胰腺癌，根据治疗研究者的判断，该癌无法通过标准方法治愈。 患有转移性胰腺癌和无法切除的胰腺癌的患者符合条件。
• 在参加试验之前，患者必须在基于铂的方案中取得进展。
• 在转移性情况下，患者必须接受过不超过 1 线的含铂化疗。 如果在癌症复发或进展前不到 6 个月发生，则在辅助或新辅助环境中给予的治疗被视为既往治疗。
• 年龄 ≥ 18 岁。 由于目前没有 18 岁以下参与者的剂量或不良事件数据，因此儿童和青少年被排除在本研究之外。
• ECOG 体能状态为 0 或 1（参见附录 A）。

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3
  • 血小板≥100,000/mm3
  • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
  • 总胆红素≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)；或总胆红素≤3.0 x ULN 与直接胆红素 WNL 在有记录的吉尔伯特综合征患者中。
  • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 且≤ 3 × 机构 ULN；或 ≤ 5 × 机构天冬氨酸转氨酶 (AST) ULN（如果已知肝转移）
  • 白蛋白 ≥ 2.7 克/分升
  • 血清肌酐≤ 1.5 × 机构 ULN -或-
  • 肌酐清除率测量的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 50 mL/min，通过 Cockcroft-Gault 方法、24 小时尿检或根据当地实践进行的其他验证测试计算得出（仅当肌酐 >1.5 时才需要确认肌酐清除率x 机构 ULN)

估计 CrCL 的 Cockcroft-Gault 方程：

CrCl（肾小球滤过率 [GFR]）=（140 岁）x（体重/kg）x Fa（72 x 血清肌酐 mg/dL）

1. 其中女性 F=0.85，男性 F=1 - 参与者必须根据 RECIST v.1.1 标准患有可测量的疾病，并且愿意接受治疗前和治疗中的肿瘤活检。 只有在申办者-研究者的批准下才能免除活检要求。

   • 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
   • 患者已阅读并理解知情同意书 (ICF) 并在任何研究程序之前获得书面 ICF，包括遵守 ICF 和本协议中列出的要求和限制。

   • 无生育能力的女性患者*和有生育能力的女性同意在研究前 2 周和研究治疗停止后 5 倍的 adavosertib 半衰期 + 6 个月内采取充分的避孕措施，且未进行母乳喂养，并且在研究治疗开始前 7 天内血清或尿液妊娠试验呈阴性。

     * 非生育状态的证据，定义如下：

     -- 手术不育的女性（即接受过双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）。

     -- 年龄≥50 岁且具有以下任何一种或多种情况：

     • 停止所有激素替代疗法后闭经 12 个月或更长时间
     • 有辐射诱发的更年期，最后一次月经 >1 年前
     • 化疗引起的更年期，最后一次月经 >1 年前
     • 如果在停止所有激素替代疗法后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素和促卵泡激素水平在按照机构实践标准的绝经后范围内，则年龄 <50 岁。
   • 男性患者应愿意在研究药物暴露期间和 adavosertib 的 5 倍半衰期 + 研究治疗停止后 3 个月内放弃或使用屏障避孕药具（即避孕套）。
   • 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果他们的 HCV 病毒载量无法检测到，则他们符合资格。

   排除标准：

   -之前接受过 adavosertib 的患者不符合条件。

   - 在首次服用 adavosertib（AZD1775）之前使用抗癌治疗药物 ≤ 21 天或 5 个半衰期（以较短者为准）。

   -任何先前的姑息性放疗必须在第一次服用 adavosertib 之前至少 7 天完成，并且患者必须已经从任何急性不良反应中恢复过来，治疗研究者认为在开始之前可能会损害研究药物的耐受性研究治疗。

   - 接受了 ≤ 28 天的大手术或 ≤ 7 天的小手术的参与者首次服用 adavosertib。 导管端口或其他中央静脉通路放置后不需要等待期。

   -存在来自先前治疗的 CTCAE v5.0 级 >1 毒性（脱发、厌食或 CTCAE 2 级周围神经病变除外）。

   - 患者无法吞咽口服药物。 注意：患者可能没有经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管或正在接受全胃肠外营养 (TPN)。

   - 患有已知恶性中枢神经系统 (CNS) 疾病的参与者，除了神经系统稳定的治疗脑转移——定义为在完成治疗（包括脑放疗）后至少 2 周内没有进展或出血证据的转移。 必须在入组前至少 14 天停止使用任何全身性皮质类固醇治疗脑转移。

   - 接受已知中度至强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的任何药物或物质且不能在首次服用 adavosertib 前至少 2 周停药的参与者不符合资格。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为登记/知情同意程序的一部分，参与者将被告知与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或参与者正在考虑新的非处方药或草药产品。 请参阅协议第 5 节关于禁用的伴随药物的信息。

   - 在首次服用 adavosertib 之前 7 天内使用过草药或补充剂。

   -对与吉西他滨或 adavosertib 具有相似化学或生物成分的化合物过敏史。

   -不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的主要癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。

   - 已知的 HIV 阳性参与者不符合条件，因为这些参与者在接受骨髓抑制治疗时会增加致命感染的风险。

   - 患有临床上显着的胃肠道疾病的参与者，治疗研究者认为这可能会影响研究药物的吸收，包括但不限于顽固性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的产品或以前的大便会妨碍 adavosertib 充分吸收、分布、代谢或排泄的切除术。

   - 在过去 2 年内有临床相关的第二原发性恶性肿瘤病史的参与者。 例外情况包括：已切除的基底细胞癌和鳞状细胞癌以及完全切除的任何类型的原位癌。

   - 孕妇或哺乳期妇女被排除在本研究之外，因为吉西他滨/adavosertib 是具有潜在致畸或流产作用的抗癌剂。 由于继发于使用吉西他滨/adavosertib 治疗母亲的哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受吉西他滨/adavosertib 治疗，则应停止母乳喂养。

   • 目前或在首次服用 adavosertib 后 6 个月内患有以下任何心脏病：

     -- 不稳定型心绞痛

     - 急性心肌梗塞

     -- 充血性心力衰竭 ≥ 2 级（由纽约心脏协会 (NYHA) 定义）

     -- 不能用起搏器或药物控制的传导异常

     • 严重的室性或室上性心律失常（在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）
   • 尖端扭转型室性心动过速的历史，除非所有导致扭转型室性心动过速的风险因素都已得到纠正。

   • 参与者心电图不得满足以下标准：

     • 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 的静息校正 QTc 间期 >480 毫秒（根据机构标准计算）（注意：如果作为筛查执行的一个心电图显示 QTcF > 480 毫秒，则从 3 个心电图获得的平均 QTcF ≤ 480 毫秒 2 -5 分钟间隔，在研究开始时要求参与者被视为合格）
     • 先天性长QT综合征