Adavosertib og Gemcitabin i avanceret bugspytkirtel

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have et histologisk bekræftet fremskredent adenokarcinom i bugspytkirtlen, som ikke kan helbredes med standardmetoder baseret på den behandlende investigators vurdering. Patienter med metastatisk kræft i bugspytkirtlen og uoperabel kræft i bugspytkirtlen er berettiget.
• Patienterne skal have udviklet et platinbaseret regime, før de tilmeldes forsøget.
• Patienter må ikke have modtaget mere end 1 tidligere linier af platinbaseret kemoterapi i metastaserende omgivelser. Behandling givet i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser tælles som en tidligere behandling, hvis den fandt sted mindre end 6 måneder før kræfttilbagefald eller -progression.
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger hos deltagere < 18 år, er børn og unge udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1 (se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3
  • Blodplader ≥ 100.000/mm3
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN); eller total bilirubin ≤3,0 x ULN med direkte bilirubin WNL hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og ≤ 3 × institutionel ULN; eller ≤ 5 × institutionel aspartat aminotransferase (AST) ULN hvis kendte levermetastaser
  • Albumin ≥ 2,7 g/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN -ELLER-
  • Kreatininclearance målt kreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min beregnet ved enten Cockcroft-Gault-metoden, en 24-timers urintest eller en anden valideret test ifølge lokal praksis (bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 x institutionel ULN)

Cockcroft-Gault-ligning for estimeret CrCL:

CrCl (glomerulær filtrationshastighed [GFR]) = (140-alder) x (vægt/kg) x Fa (72 x serumkreatinin mg/dL)

1. hvor F= 0,85 for kvinder og F=1 for mænd - Deltagerne skal have målbar sygdom efter RECIST v. 1.1-kriterier og være villige til at gennemgå en tumorbiopsi før- og under behandling. Biopsikravet kan kun fraviges med godkendelse fra sponsor-investigator.

   • For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
   • Patienten har læst og forstår den informerede samtykkeformular (ICF) og er blevet givet skriftlig ICF forud for undersøgelsesprocedurer, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne i ICF og i denne protokol.

   • Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder* og kvinder i den fødedygtige alder, som accepterer at bruge passende præventionsforanstaltninger fra 2 uger før undersøgelsen og 5x halveringstider for adavosertib + 6 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen, som ikke ammer, og som har en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før start af studiebehandling.

     * Bevis for ikke-fødestatus, defineret som nedenfor:

     - Kvinder, der er kirurgisk sterile (dvs. har gennemgået bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fuldstændig hysterektomi).

     -- Alder ≥50 år med en eller flere af nedenstående tilstande:

     • Amenorrheic i 12 måneder eller mere efter ophør af al hormonal substitutionsterapi
     • Havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden
     • Havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden
     • Alder <50, hvis amenorrhoe i 12 måneder eller mere efter ophør af al hormonal substitutionsterapi, og hvis luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon niveauer er i postmenopausal området i henhold til institutionelle standarder for praksis.
   • Mandlige patienter bør være villige til at afholde sig fra eller bruge barriereprævention (dvs. kondomer) i varigheden af ​​undersøgelseslægemiddeleksponeringen og i 5x halveringstider for adavosertib + 3 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen.
   • Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.

   Ekskluderingskriterier:

   - Patienter, der tidligere har modtaget adavosertib, er ikke berettigede.

   - Brug af et lægemiddel til behandling mod kræft ≤ 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis adadosertib (AZD1775).

   - Enhver tidligere palliativ stråling skal være afsluttet mindst 7 dage før den første dosis af adavosertib, og patienten skal være kommet sig over eventuelle akutte bivirkninger, som den behandlende investigator mener kunne forringe tolerancen af ​​undersøgelseslægemidlerne, før start af studiebehandling.

   - Deltagere, der har gennemgået større kirurgiske indgreb ≤ 28 dage, eller mindre kirurgiske indgreb ≤ 7 dage, af den første dosis adavosertib. Der kræves ingen ventetid efter placering af port-a-cath eller anden central venøs adgang.

   - Tilstedeværelse af CTCAE v5.0 Grad >1 toksicitet fra tidligere behandling (undtagen alopeci, anoreksi eller CTCAE grad 2 perifer neuropati).

   - Patienten er ude af stand til at sluge oral medicin. Bemærk: Patienten har muligvis ikke en perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) sonde eller modtager total parenteral ernæring (TPN).

   - Deltagere med kendt ondartet sygdom i centralnervesystemet (CNS) ud over neurologisk stabile, behandlede hjernemetastaser - defineret som metastaser uden tegn på progression eller blødning i mindst 2 uger efter afslutningen af ​​behandlingen (inklusive hjernestrålebehandling). Skal være fri for systemiske kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser i mindst 14 dage før indskrivning.

   - Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der vides at være moderate til stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, og som ikke kan seponeres mindst 2 uger før den første dosis adadosertib, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt. Se protokolsektion 5 for information om forbudt samtidig medicin.

   - Brug af naturlægemidler eller kosttilskud inden for 7 dage før den første dosis adavosertib.

   - Anamnese med overfølsomhed over for forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som gemcitabin eller adavosertib.

   - Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

   - Kendte HIV-positive deltagere er ikke kvalificerede, fordi disse deltagere har øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.

   - Deltagere med en klinisk signifikant gastrointestinal lidelse, som efter den behandlende investigator kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne, herunder, men ikke begrænset til refraktær kvalme og opkastning, kronisk mave-tarmsygdom, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarm resektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af adavosertib.

   - Deltagere med en anamnese med en klinisk relevant anden primær malignitet inden for de seneste 2 år. Undtagelser omfatter: udskårne basal- og pladecellecarcinomer i huden og fuldstændigt resekerede karcinomer in situ af enhver type.

   - Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi gemcitabin/adavosertib er anti-cancermidler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med gemcitabin/adavosertib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med gemcitabin/adavosertib.

   • Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for 6 måneder efter den første dosis adavosertib:

     -- Ustabil angina pectoris

     -- Akut myokardieinfarkt

     -- Kongestiv hjertesvigt ≥ Klasse 2 (som defineret af New York Heart Association (NYHA))

     -- Overledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin

     • Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede)
   • Historien om Torsades de pointes, medmindre alle risikofaktorer, der bidrog til Torsades, er blevet korrigeret.

   • Deltager-EKG må ikke opfylde følgende kriterier:

     • Hvilekorrigeret QTc-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) >480 msek (som beregnet i henhold til institutionelle standarder) (Bemærk: hvis ét EKG udført som screening viser en QTcF > 480 msek, så en gennemsnitlig QTcF på ≤ 480 msek opnået fra 3 EKG'er 2 -5 minutters mellemrum, kræves ved studiestart for at deltageren kan betragtes som kvalificeret)
     • medfødt langt QT-syndrom