Адавосертиб и гемцитабин при поздних стадиях поджелудочной железы

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденную распространенную аденокарциному поджелудочной железы, которая не поддается излечению стандартными подходами, основанными на заключении лечащего исследователя. Пациенты с метастатическим раком поджелудочной железы и нерезектабельным раком поджелудочной железы имеют право на участие.
• Пациенты должны были прогрессировать на схеме на основе платины до включения в исследование.
• Пациенты должны были получить не более 1 предшествующей линии химиотерапии на основе препаратов платины при наличии метастазов. Терапия, проводимая в условиях адъювантной или неоадъювантной терапии, считается предшествующей терапией, если она проводилась менее чем за 6 месяцев до рецидива или прогрессирования рака.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях у участников младше 18 лет, дети и подростки исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение A).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН); или общий билирубин ≤3,0 x ULN с прямым билирубином WNL у пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и ≤ 3 × установленная ВГН; или ≤ 5 × ВГН институциональной аспартатаминотрансферазы (АСТ), если известны метастазы в печени
  • Альбумин ≥ 2,7 г/дл
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН учреждения -ИЛИ-
  • Клиренс креатинина измеряется клиренсом креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин, рассчитанным методом Кокрофта-Голта, 24-часовым анализом мочи или другим утвержденным тестом в соответствии с местной практикой (подтверждение клиренса креатинина требуется только при уровне креатинина >1,5). х институциональная ВГН)

Уравнение Кокрофта-Голта для оценки CrCL:

CrCl (скорость клубочковой фильтрации [СКФ]) = (140 лет) x (вес/кг) x Fa (72 x креатинин сыворотки, мг/дл)

1. где F = 0,85 для женщин и F = 1 для мужчин. Участники должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST v. 1.1 и быть готовыми пройти биопсию опухоли до и во время лечения. Требование биопсии может быть отменено только с одобрения спонсора-исследователя.

   • Для участников с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
   • Пациент прочитал и понял форму информированного согласия (ICF) и получил письменную форму ICF до любых процедур исследования, которые включают соблюдение требований и ограничений, перечисленных в ICF и в этом протоколе.

   • Женщины-пациенты, которые не имеют детородного потенциала*, и женщины детородного возраста, которые соглашаются использовать адекватные меры контрацепции за 2 недели до исследования и 5-кратный период полувыведения адавосертиба + 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения, которые не кормят грудью, и у которых отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

     * Доказательства недетородного статуса, определяемые следующим образом:

     -- Женщины, хирургически бесплодные (т. е. перенесшие двустороннюю сальпингэктомию, двустороннюю овариэктомию или полную гистерэктомию).

     -- Возраст ≥50 лет с одним или несколькими из перечисленных ниже состояний:

     • Аменорея в течение 12 месяцев и более после прекращения заместительной гормональной терапии.
     • Имела радиационно-индуцированную менопаузу с последними менструациями >1 года назад
     • Менопауза, вызванная химиотерапией, с последними менструациями >1 года назад
     • Возраст <50 лет, если аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения любой заместительной гормональной терапии и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне в соответствии с институциональными стандартами практики.
   • Пациенты мужского пола должны быть готовы воздерживаться или использовать барьерную контрацепцию (т. е. презервативы) в течение всего времени воздействия исследуемого препарата и в течение 5-кратного периода полувыведения адавосертиба + 3 месяца после прекращения приема исследуемого препарата.
   • Участники с историей инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны были лечиться и вылечиться. Участники с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

   Критерий исключения:

   - Пациенты, ранее получавшие адавосертиб, не подходят.

   - Использование противоракового препарата ≤ 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы адавосертиба (AZD1775).

   - Любое предыдущее паллиативное облучение должно быть завершено по крайней мере за 7 дней до первой дозы адавосертиба, и пациент должен оправиться от любых острых побочных эффектов, которые, по мнению лечащего исследователя, могут ухудшить переносимость исследуемых препаратов, до начала лечения исследования.

   - Участники, перенесшие серьезные хирургические вмешательства ≤ 28 дней или малые хирургические вмешательства ≤ 7 дней после первой дозы адавосертиба. После катетеризации или других центральных венозных доступов период ожидания не требуется.

   - Наличие токсичности > 1 степени CTCAE v5.0 в результате предшествующей терапии (за исключением алопеции, анорексии или периферической нейропатии степени 2 CTCAE).

   - Пациент не может глотать пероральные препараты. Примечание. Пациент может не иметь чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) или получать полное парентеральное питание (ППП).

   - Участники с известным злокачественным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), отличным от неврологически стабильных, пролеченных метастазов в головной мозг, определяемых как метастазы, не имеющие признаков прогрессирования или кровоизлияния в течение как минимум 2 недель после завершения лечения (включая лучевую терапию головного мозга). Необходимо отказаться от любых системных кортикостероидов для лечения метастазов в головной мозг не менее чем за 14 дней до зачисления.

   - Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 и прием которых нельзя прекратить по крайней мере за 2 недели до приема первой дозы адавозертиба, не допускаются. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участнику будет предоставлена ​​консультация о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт. Обратитесь к разделу 5 протокола для получения информации о запрещенных сопутствующих лекарствах.

   - Использование растительных препаратов или добавок в течение 7 дней до первой дозы адавосертиба.

   - История гиперчувствительности к соединениям, аналогичным химическому или биологическому составу гемцитабину или адавосертибу.

   - Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемое серьезное судорожное расстройство, нестабильное сдавление спинного мозга, синдром верхней полой вены или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

   - Известные ВИЧ-положительные участники не имеют права участвовать, поскольку эти участники подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.

   - Участники с клинически значимым желудочно-кишечным расстройством, которое, по мнению лечащего исследователя, может повлиять на всасывание исследуемых препаратов, включая, помимо прочего, рефрактерную тошноту и рвоту, хроническое желудочно-кишечное заболевание, неспособность проглотить сформулированный продукт или предшествующую серьезную дефекацию. резекция, препятствующая адекватному всасыванию, распределению, метаболизму или выведению адавосертиба.

   - Участники с клинически значимым вторым первичным злокачественным новообразованием в анамнезе в течение последних 2 лет. Исключения составляют: резецированные базальноклеточные и плоскоклеточные карциномы кожи и полностью резецированные карциномы in situ любого типа.

   - Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку гемцитабин/адавосертиб являются противораковыми средствами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери гемцитабином/адавосертибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение гемцитабином/адавосертибом.

   • Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение 6 месяцев после приема первой дозы адавосертиба:

     -- Нестабильная стенокардия

     -- Острый инфаркт миокарда

     -- Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 (согласно определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA))

     -- Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами

     • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий)
   • История Torsades de pointes, если все факторы риска, которые способствовали Torsades, не были исправлены.

   • Участники ЭКГ не должны соответствовать следующим критериям:

     • Скорректированный интервал QTc в покое по формуле Фридериции (QTcF) >480 мс (рассчитанный в соответствии со стандартами учреждения) (Примечание: если одна ЭКГ, выполненная в качестве скрининга, демонстрирует QTcF > 480 мс, тогда среднее значение QTcF ≤ 480 мс, полученное из 3 ЭКГ 2 -5 минут, требуется при входе в исследование, чтобы участник считался подходящим)
     • врожденный синдром удлиненного интервала QT