Impact des androgènes 11-oxygénés sur le dysfonctionnement métabolique des femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (11OXO-PCOS)

Dans la partie A de l'étude, des femmes atteintes de SOPK et d'obésité, identifiées à partir de la cohorte DAISy-SOPK précédemment établie, et des volontaires sains appariés selon l'âge et l'IMC identifiés par des publicités, seront invitées à une visite de dépistage (visite 1) au National Institute of Health Research-Wellcome Trust Clinical Research Facility de l'hôpital Queen Elizabeth de Birmingham. Une fois l'éligibilité (décrite en détail à la section 7.1) confirmée, un consentement éclairé écrit sera obtenu et les volontaires seront invités à trois autres visites d'évaluation métabolique après une nuit de jeûne.

Alors que les visites 2 et 3 (jours d'étude 1 et 2, respectivement) seront destinées à l'évaluation des réponses à un défi de précurseur d'androgène, la visite 4 (jour d'étude 3) se déroulera dans le même format que les deux jours d'étude précédents, sauf qu'aucun androgène seront administrés. Lors de chaque visite, les participants à l'étude subiront une canulation de la veine du tissu adipeux abdominal, au cours de laquelle un cathéter sera inséré (sous guidage échographique et sous anesthésie locale) dans l'une des veines du tissu adipeux abdominal. L'échographie Doppler et la dilution à l'éthanol par microdialyse seront utilisées pour évaluer le flux sanguin du tissu adipeux. Un autre cathéter sera inséré dans une veine du dos de la main où sera placée une boîte à air chaud afin d'obtenir du sang artérialisé. Enfin, un cathéter sera inséré dans une veine antécubitale aux fins d'infusion d'isotopes stables. Des échantillons de sang de la veine de la main et de la veine du tissu adipeux abdominal seront prélevés en tandem toutes les 30 minutes pour la mesure de divers métabolites, androgènes et études de métabolome non ciblées. Des échantillons salivaires seront prélevés toutes les 30 minutes pendant la première heure et toutes les heures par la suite jusqu'à la fin de l'étude. L'urine sera collectée tout au long de la visite d'étude. Au point de temps 240 min, un repas standardisé riche en graisses contenant du palmitate marqué avec un isotope stable sera donné au participant, et les mesures se poursuivront, pour évaluer comment leur métabolisme réagit au repas. De plus, des biopsies de tissus adipeux seront prélevées sur le tissu adipeux abdominal sous-cutané à la fin de chaque journée d'étude. Ces biopsies de graisse subiront une extraction d'ARN pour le profilage transcriptionnel par séquençage d'ARN et seront utilisées pour l'incubation des tissus afin de déterminer leur capacité de génération d'androgènes et de métabolisme.

Lors des visites 2 et 3, les participants recevront soit le précurseur classique de la voie des androgènes, la déhydroépiandrostérone, soit le précurseur de la voie des androgènes 11-oxygénés, la 11-cétoandrostènedione, à 0 min. Aucun précurseur androgène ne sera administré lors de la visite 4. Sinon, les visites 2 à 4 seront identiques dans leur flux.

Dans la partie B de l'étude, des échantillons appariés de tissu adipeux sous-cutané et omental (jusqu'à 5 g), ainsi qu'un échantillon de sang, sont prélevés chez des femmes volontaires subissant une chirurgie abdominale élective. Ces échantillons de tissus ainsi que le tissu sous-cutané obtenu à partir de l'étude in vivo (partie A) seront utilisés pour des incubations ex vivo avec des précurseurs d'androgènes afin d'étudier l'activation des androgènes et son impact métabolique. De plus, l'effet de l'inhibition du membre C3 de l'Aldo-Keto Reductase Family 1 sur l'activation des androgènes sera évalué dans des incubations ex vivo. Après l'incubation, le milieu de culture et/ou le tissu seront utilisés pour l'analyse du métabolome (profilage global non ciblé du métabolome et du métabolome stéroïdien) et l'analyse du transcriptome. L'échantillon de sang sera utilisé pour le profilage multi-stéroïdes sériques.