Modèles de prédiction du risque de maladies cardiovasculaires et neurocognitives dans la population générale (CME)

Une identification plus précise et plus précoce des personnes à risque de maladies cardiovasculaires (MCV) et de maladies neurodégénératives (mémoire, cognition, démence) grâce à l'utilisation appropriée de biomarqueurs pourrait conduire à une initiation plus précoce des thérapies préventives et potentiellement éviter des événements et complications parfois mortels.

Biomarqueurs Les biomarqueurs sont utiles pour déterminer le risque de maladie, mais aussi pour établir un diagnostic. Bien qu'il existe une surabondance de modèles prédictifs de risque de maladies cardiovasculaires et/ou neurodégénératives pour la population générale, peu ont été validés en externe, de sorte qu'ils ne sont actuellement pas largement utilisés par les praticiens, les décideurs et les concepteurs de directives de santé publique. Une forte variabilité interindividuelle entrave l'établissement de lois générales utilisables en médecine prédictive.

Dépistage En plus du manque de validation, d'autres limites sont le faible taux de participation aux campagnes de dépistage (quelle que soit la maladie) et la relative difficulté, précision, coût et temps nécessaires pour effectuer les mesures.

Pourquoi l'anesthésie

La période périopératoire est un très bon moment pour dépister les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives pour plusieurs raisons :

Les patients viennent à leur consultation d'anesthésie et au bloc opératoire car ils ont un bénéfice visible direct. La consultation d'anesthésie est donc souvent une consultation médicale avec quantification des différents risques et réalisation de nombreuses explorations complémentaires.

• Les indications des actes sous anesthésie se sont multipliées ces dernières années (endoscopie digestive, cardiologie interventionnelle, neuroradiologie interventionnelle…).
• Chaque année, plus de 12 millions de personnes en France sont anesthésiées pour réaliser des actes chirurgicaux ou interventionnels. Les critères de qualité et d'exigence augmentent dans une population vieillissante avec de nombreuses comorbidités et donc plus vulnérable aux complications cardiovasculaires et neurodégénératives. De plus en plus de patients, notamment les personnes âgées et fragiles, ont recours à l'anesthésie générale pour les interventions chirurgicales programmées, mais ils ne sont pas toujours bien suivis car ils n'ont pas de médecin traitant ou parce qu'ils ne participent pas aux campagnes de dépistage ou de veille sanitaire. En France, on compte 7 400 blocs opératoires dans un peu plus de 1 000 établissements de santé publics et privés.
• Les données physiologiques recueillies en peropératoire lors d'une surveillance systématique sont très « riches » et de très bonne qualité car peu bruitées. Ainsi ils se prêtent parfaitement à l'analyse numérique et statistique, notamment via le « machine learning ».
• L'induction d'une anesthésie générale ou la mise en place d'une anesthésie locorégionale et son entretien représente un "test" physiologique fort et reproductible pour les systèmes cardiovasculaire et cérébral. Une altération des valeurs des paramètres fonctionnels sur l'EEG et/ou sur la raideur artérielle peut être considérée comme un symptôme. Les enquêteurs estiment que l'analyse des paramètres lors de ce test est très informative sur l'état physiologique réel des systèmes cardiovasculaire et cérébral du patient.
• Les patients sont régulièrement reconvoqués en postopératoire pour le suivi de leur pathologie et les éventuelles complications sont consignées dans leur dossier, permettant un suivi à court et moyen terme.

Le projet vise à valider un biomarqueur prédictif des complications cardiovasculaires, la vitesse de l'onde de pouls (PWV), et un biomarqueur prédictif des troubles cognitifs, la puissance de l'onde Alpha sur l'électroencéphalogramme (EEG), à partir des données habituellement recueillies lors de chaque anesthésie pendant la période périopératoire.

Ces 2 paramètres sont obtenus à partir des paramètres de surveillance physiologique utilisés en routine lors d'une anesthésie sans aucune surveillance supplémentaire non nécessaire à la prise en charge anesthésique.

Biomarqueur 1 Vitesse de l'onde de pouls (PWV) : La rigidité artérielle est actuellement l'un des meilleurs biomarqueurs prédictifs, précoces et indépendants des événements cardiovasculaires. Le meilleur paramètre pour l'évaluation de la rigidité artérielle est la mesure de la vitesse de l'onde de pouls (PWVcf) entre les artères carotide et fémorale. Cet indice a été largement utilisé et mesuré au cours de l'anesthésie générale par notre équipe dans plusieurs études comme l'un des paramètres déterminants de la postcharge ventriculaire gauche. La mesure non invasive de la rigidité artérielle par calcul de la vitesse de l'onde de pouls (PWV) et de l'indice de pulsatilité systolique (SPI) est obtenue avec un sphygmomanomètre numérique automatique MESI mTablet (MESI®, Slovénie). Notre équipe a développé une méthode d'estimation en continu de la PWVcf au bloc opératoire à partir des données obtenues par le monitoring habituel : un électrocardiogramme (ECG), une photopléthysmographie numérique (PPG) et un tensiomètre brachial oscillométrique pour la mesure non invasive de la pression artérielle (NIBP) . De plus, les variations hémodynamiques inhérentes à l'anesthésie permettent d'explorer la PWVcf en fonction des variations de pression artérielle, et ainsi d'obtenir un véritable indice de distensibilité artérielle exprimé en m/s par mmHg.

Biomarqueur 2 Électroencéphalogramme EEG La démence est une maladie qui affecte la mémoire et la pensée au point de perturber les activités quotidiennes normales. Des tests neuropsychologiques (Montreal Cognitive assessment (MoCA) ou des biomarqueurs (sang, LCR, IRM, EEG) sont utiles pour poser le diagnostic mais trop tard pour dépister les patients à risque ou non de complications cognitives du fait des variations interindividuelles du vieillissement cérébral. L'intérêt du monitoring cérébral périopératoire et en particulier de l'électroencéphalographie (EEG) pour réduire les dommages neurologiques et cognitifs en chirurgie a fait l'objet de nombreuses recherches et constitue un enjeu crucial. Il est probable que la susceptibilité per opératoire au Burst suppression et l'apparition d'un dysfonctionnement cognitif postopératoire soient liées à un ensemble de facteurs per opératoires (anesthésie, chirurgie, inflammation, douleur...) mais aussi pré opératoires (état cognitif, âge physiologique). et fragilité cérébrale...). Actuellement cette susceptibilité ou fragilité pourrait être détectée par un paramètre de la fonction cérébrale suivi en continu pour estimer la profondeur d'anesthésie au cours de l'anesthésie par l'EEG peropératoire - EEG frontal. De la littérature et des résultats préliminaires obtenus dans notre unité de recherche clinique, il ressort qu'il existe une relation entre l'apparition de burst suppression (BS) (%), l'évolution du front de fréquence spectrale à 95% (SEF95) et la puissance du bande alpha (dB) sur l'EEG frontal et apparition d'un dysfonctionnement cognitif postopératoire.

Dans ce contexte de suivi de la profondeur de l'anesthésie par EEG, l'analyse EEG quantitative pourrait être un biomarqueur simple d'utilisation et objectif pour déterminer l'âge physiologique et/ou le vieillissement cérébral précoce personnalisé des sujets anesthésiés.

Grâce aux supports d'acquisition, les données seront disponibles et de bonne qualité garantissant que les outils/algorithmes développés à partir de celles-ci ne seront pas biaisés et seront efficaces.

Les patients de plus de 45 ans peuvent participer à ce protocole. Lors de la consultation d'anesthésie, une lettre d'information sur les objectifs et le déroulement de l'étude leur sera remise. Leur non-opposition à participer à cette étude sera recueillie au plus tard lors de la visite pré-anesthésique, la veille de l'opération, après un délai de réflexion.

Le protocole commencera la veille de l'opération et durera jusqu'à 5 ans. Le jour de la consultation d'anesthésie ou la veille de l'intervention : test MoCA, MemScreen, Finger tapping test (FTT), force de préhension musculaire, mesure de la vitesse de l'onde de pouls.

Les interventions seront réalisées sous anesthésie générale ou anesthésie locorégionale avec sédation. Le protocole n'interagit pas avec la procédure de soins.

Le jour de l'intervention, une surveillance non invasive de la profondeur de l'anesthésie et/ou de la sédation à partir de l'EEG quantitatif (Sedline Masimo®) assure un enregistrement continu des données EEG peropératoires.

La surveillance de routine comprend des mesures continues de la pression artérielle, de la SpO2 et de l'ECG.

Post-opératoire Le même enquêteur effectue MoCA, MemScreen et le test de tapotement des doigts (FTT) au jour 2 et au jour 5. Le protocole de surveillance postopératoire nécessite une évaluation biquotidienne du délire par la méthode d'évaluation de la confusion (CAM) administrée par les infirmières du service. Pour éviter les biais d'apprentissage dus à la répétition du MoCA, différentes versions seront utilisées lors des évaluations neuropsychologiques.

Les évaluations à 3 mois et à 1, 2, 3, 4 et 5 ans comprennent les tests neuropsychométriques MoCA et MemScreen ainsi que le FTT, la mesure de l'I.A.D.L (Activités Instrumentales de la Vie Quotidienne). Elles sont réalisées lors des consultations de suivi ou par télémédecine en l'absence de consultation programmée. Si le patient est vu lors de la consultation de suivi chirurgical, une mesure PWV sera réalisée avant les tests neuropsychométriques. Cette stratégie n'ajoute aucun risque supplémentaire et garantit ainsi la sécurité des patients inclus dans le protocole.

Aucun dispositif invasif n'est utilisé en plus de ceux requis pour l'anesthésie. Tous les instruments de surveillance décrits ci-dessus sont déjà utilisés en routine pour les soins de routine dans notre service. Les données de suivi sont actuellement disponibles et sont mises à disposition dans l'unité de recherche clinique de notre service grâce à

• Un système d'extraction de données des solutions de surveillance PHILIPS IntelliVue. La solution logicielle Data Warehouse Connect permet la collecte de toutes ces données avec un échantillonnage fin (2ms pour les tracés, 1s pour les données numériques), ce qui élargit considérablement les capacités en termes d'analyse et d'exploitation des données.
• Le système de récupération est couplé temporellement aux événements du patient, aux médicaments (doses) administrés via un système d'information IntelliSpace Critical Care and Anesthesia (ICCAA) qui est opérationnel dans toutes les salles d'opération. Ainsi les données fournies sont couplées aux traces et mesures numériques du moniteur multiparamétrique, transmises en HL7 au serveur du service informatique de l'hôpital.

La durée de l'anesthésie n'est pas prolongée pour l'étude. Aucun examen complémentaire ne sera effectué. La stratégie anesthésique est décidée par l'anesthésiste en charge de l'intervention.

Le médecin responsable de l'étude recueillant les données n'intervient à aucun moment dans la prise en charge du patient. Les mesures ne peuvent influencer le médecin prescripteur car à ce stade les données ne sont pas encore analysées et disponibles.

Aucun risque supplémentaire.o des dispositifs invasifs sont utilisés en plus de ceux nécessaires à l'anesthésie. Tous les instruments de surveillance décrits ci-dessus sont déjà utilisés en routine pour les soins de routine dans notre service.

Les investigateurs envisagent deux objectifs, le premier visant à démontrer une association significative à 2 ans entre la survenue de complications cardiovasculaires et la vitesse de l'onde de pouls d'une part ; la survenue de dysfonctionnements cognitifs et la puissance de la bande alpha (marqueur EEG) d'autre part. Ces deux objectifs concernent la même population de patients. Les enquêteurs considèrent un seuil de signification α=0,05 ainsi qu'une puissance statistique 1-β=0,85. Les enquêteurs considèrent la régression logistique comme un test statistique avec H0 : β_1=0. Les deux tests sont considérés comme indépendants et non multiples. Pour inclure les comorbidités et les données démographiques, y compris l'âge, comme facteurs de confusion possibles, les enquêteurs font l'hypothèse modérée d'un coefficient de corrélation multiple R ^ 2 = 0, 5 (ajustement multivariable). La probabilité sous l'hypothèse nulle est de 0,17 et 0,15 pour le premier et le second test respectivement. En considérant dans les deux cas un rapport de cotes de 2, on obtient n_1=281 et n_2=304 patients. L'échantillon n=max〖(n_1,n_2)〗=304. Enfin, au vu des études précédentes, les investigateurs estiment que 30% des patients seront perdus. Par conséquent, il est conclu que 396 patients devraient être inclus dans cette étude.

Les données continues seront exprimées en médiane [interquartile] et les données catégorielles en n (%). Les variables catégorielles seront comparées par le test de Mann-Whtney et les variables continues par le test de Wilcoxon.

Une analyse multivariée complète sera également effectuée. Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide du logiciel statistique R (The 'R' Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche). Les résultats seront exprimés sous forme de moyennes (± écart type). Une valeur de p inférieure à 0,05 est considérée comme significative.