Modelli di previsione del rischio di malattie cardiovascolari e neurocognitive nella popolazione generale (CME)

Un'identificazione più accurata e precoce delle persone a rischio di malattie cardiovascolari (CVD) e malattie neurodegenerative (memoria, cognizione, demenza) attraverso l'uso appropriato di biomarcatori potrebbe portare a un inizio anticipato di terapie preventive e potenzialmente evitare eventi e complicazioni a volte fatali.

Biomarcatori I biomarcatori sono utili per determinare il rischio di malattia, ma anche per formulare una diagnosi. Sebbene vi sia una sovrabbondanza di modelli predittivi di CVD e/o rischio di malattie neurodegenerative per la popolazione generale, pochi sono stati convalidati esternamente, quindi attualmente non sono ampiamente utilizzati da professionisti, responsabili politici e progettisti di linee guida per la salute pubblica. L'elevata variabilità interindividuale ostacola la definizione di leggi generali da utilizzare nella medicina predittiva.

Screening Oltre alla mancanza di convalida, altri limiti sono il basso tasso di partecipazione alle campagne di screening (indipendentemente dalla malattia) e la relativa difficoltà, accuratezza, costo e tempo necessari per eseguire le misurazioni.

Perché l'anestesia

Il periodo perioperatorio è un ottimo momento per lo screening delle malattie cardiovascolari e neurodegenerative per diversi motivi:

I pazienti vengono alla visita anestesiologica e in sala operatoria perché hanno un beneficio visibile diretto. Il consulto anestesiologico è quindi spesso un consulto medico con quantificazione dei diversi rischi ed esecuzione di numerose esplorazioni complementari.

• Le indicazioni per interventi in anestesia si sono moltiplicate negli ultimi anni (endoscopia digestiva, cardiologia interventistica, neuroradiologia interventistica, ecc.).
• Ogni anno, più di 12 milioni di persone in Francia ricevono l'anestesia per eseguire procedure chirurgiche o interventistiche. I criteri di qualità e fabbisogno sono in aumento in una popolazione che invecchia con numerose comorbidità e quindi più vulnerabile alle complicanze cardiovascolari e neurodegenerative. Sempre più pazienti, soprattutto anziani e fragili, ricorrono all'anestesia generale per gli interventi chirurgici programmati, ma non sempre sono ben monitorati perché non hanno un medico curante o perché non partecipano a campagne di screening o di monitoraggio della salute pubblica. In Francia ci sono 7.400 sale chirurgiche in poco più di 1.000 strutture sanitarie pubbliche e private.
• I dati fisiologici raccolti intraoperatoriamente durante il monitoraggio sistematico sono molto "ricchi" e di ottima qualità perché poco rumorosi. Si prestano quindi perfettamente all'analisi numerica e statistica, in particolare tramite il "machine learning".
• L'induzione dell'anestesia generale o l'impianto di un'anestesia locoregionale e il suo mantenimento rappresentano un "test" fisiologico forte e riproducibile per i sistemi cardiovascolare e cerebrale. Un'alterazione dei valori dei parametri funzionali sull'EEG e/o sulla rigidità arteriosa può essere considerata un sintomo. Gli investigatori ritengono che l'analisi dei parametri durante questo test sia molto istruttiva sul reale stato fisiologico sia del sistema cardiovascolare che di quello cerebrale del paziente.
• I pazienti vengono regolarmente riconvocati nel postoperatorio per il follow-up della loro patologia e le eventuali complicanze vengono registrate nella loro cartella, consentendo un follow-up a breve e medio termine.

Il progetto mira a validare un biomarcatore predittivo di complicanze cardiovascolari, la velocità dell'onda del polso (PWV), e un biomarcatore predittivo di disturbi cognitivi, la potenza dell'onda Alpha sull'elettroencefalogramma (EEG), dai dati solitamente raccolti durante ogni anestesia durante il periodo perioperatorio.

Questi 2 parametri sono ottenuti dai parametri di monitoraggio fisiologico utilizzati di routine durante l'anestesia senza alcun monitoraggio aggiuntivo non richiesto per la gestione dell'anestesia.

Biomarcatore 1 Velocità dell'onda del polso (PWV): la rigidità arteriosa è attualmente uno dei migliori biomarcatori predittivi, precoci e indipendenti di eventi cardiovascolari. Il miglior parametro per la valutazione della rigidità arteriosa è la misurazione della velocità dell'onda del polso (PWVcf) tra le arterie carotidee e femorali. Questo indice è stato ampiamente utilizzato e misurato durante l'anestesia generale dal nostro team in diversi studi come uno dei parametri determinanti del postcarico ventricolare sinistro. La misurazione non invasiva della rigidità arteriosa mediante il calcolo della velocità dell'onda del polso (PWV) e dell'indice di pulsatilità sistolica (SPI) è ottenuta con uno sfigmomanometro digitale automatico MESI mTablet (MESI®, Slovenia). Il nostro team ha sviluppato un metodo per la stima continua di PWVcf in sala operatoria dai dati ottenuti dal monitoraggio abituale: un elettrocardiogramma (ECG), una fotopletismografia digitale (PPG) e uno sfigmomanometro brachiale oscillometrico per la misurazione della pressione arteriosa non invasiva (NIBP) . Inoltre, le variazioni emodinamiche inerenti all'anestesia ci permettono di esplorare il PWVcf in funzione delle variazioni della pressione arteriosa, e quindi di ottenere un vero indice di distensibilità arteriosa espresso in m/s per mmHg.

Biomarker 2 Elettroencefalogramma EEG La demenza è una malattia che colpisce la memoria e il pensiero al punto da interrompere le normali attività quotidiane. I test neuropsicologici (valutazione cognitiva di Montreal (MoCA) o i biomarcatori (sangue, CSF, MRI, EEG) sono utili per fare la diagnosi ma troppo tardi per individuare i pazienti a rischio o meno di complicanze cognitive a causa delle variazioni interindividuali dell'invecchiamento cerebrale. L'interesse del monitoraggio cerebrale perioperatorio e in particolare dell'elettroencefalografia (EEG) per ridurre i danni neurologici e cognitivi in ​​chirurgia è stato oggetto di molte ricerche ed è una questione cruciale. È probabile che la suscettibilità peroperatoria alla soppressione del Burst e la comparsa di disfunzione cognitiva postoperatoria siano correlate a un insieme di fattori peroperatori (anestesia, chirurgia, infiammazione, dolore...) ma anche a fattori preoperatori (stato cognitivo, età fisiologica e fragilità cerebrale...). Attualmente questa suscettibilità o fragilità potrebbe essere rilevata da un parametro di funzione cerebrale monitorato continuamente per stimare la profondità dell'anestesia durante l'anestesia mediante l'EEG intraoperatorio - EEG frontale. Dalla letteratura e dai risultati preliminari ottenuti nella nostra unità di ricerca clinica, sembra che esista una relazione tra il verificarsi della soppressione del burst (BS) (%), l'evoluzione del fronte di frequenza spettrale del 95% (SEF95) e la potenza del banda alfa (dB) sull'EEG frontale e comparsa di disfunzione cognitiva postoperatoria.

In questo contesto di monitoraggio della profondità dell'anestesia mediante EEG, l'analisi EEG quantitativa potrebbe essere un biomarcatore oggettivo e semplice da usare per determinare l'età fisiologica e/o l'invecchiamento cerebrale precoce personalizzato dei soggetti anestetizzati.

Grazie ai supporti di acquisizione, i dati saranno disponibili e di buona qualità garantendo che gli strumenti/algoritmi sviluppati da essi non saranno distorti e saranno efficaci.

I pazienti di età superiore a 45 anni possono partecipare a questo protocollo. Durante la consultazione di anestesia, verrà consegnata una lettera di informazioni sugli obiettivi e sullo stato di avanzamento dello studio. La loro non opposizione alla partecipazione a questo studio sarà raccolta al più tardi durante la visita pre-anestetica, il giorno prima dell'operazione, dopo un periodo di riflessione.

Il protocollo inizierà il giorno prima dell'operazione e durerà fino a 5 anni. Il giorno della visita anestesiologica o il giorno prima della procedura: test MoCA, MemScreen, Finger tapping test (FTT), forza di presa muscolare, misurazione della velocità dell'onda del polso.

Le procedure saranno eseguite in anestesia generale o anestesia locoregionale con sedazione. Il protocollo non interagisce con la procedura di cura.

Il giorno della procedura un monitoraggio non invasivo della profondità dell'anestesia e/o della sedazione dall'EEG quantitativo (Sedline Masimo®) garantisce una registrazione continua dei dati EEG intraoperatori.

Il monitoraggio di routine include misurazioni continue della pressione sanguigna, SpO2 ed ECG.

Post-operatorio Lo stesso investigatore esegue MoCA, MemScreen e il Finger tapping test (FTT) al Giorno 2 e al Giorno 5. Il protocollo di monitoraggio postoperatorio richiede una valutazione del delirio due volte al giorno mediante il Confusion Assessment Method (CAM) somministrato dagli infermieri di reparto. Per evitare errori di apprendimento dovuti alla ripetizione del MoCA, durante le valutazioni neuropsicologiche verranno utilizzate diverse versioni.

Le valutazioni a 3 mesi e a 1, 2, 3, 4 e 5 anni comprendono i test neuropsicometrici MoCA e MemScreen e FTT, la misura della I.A.D.L (Instrumental Activities of Daily Living). Vengono eseguiti durante le consultazioni di follow-up o tramite telemedicina in assenza di una consultazione programmata. Se il paziente viene visto durante la consultazione chirurgica di follow-up, verrà eseguita una misurazione PWV prima dei test neuropsicometrici. Questa strategia non aggiunge alcun rischio aggiuntivo e garantisce quindi la sicurezza dei pazienti inclusi nel protocollo.

Non vengono utilizzati dispositivi invasivi oltre a quelli necessari per l'anestesia. Tutti gli strumenti di monitoraggio sopra descritti sono già in uso routinario per le cure di routine nel nostro reparto. I dati di monitoraggio sono attualmente disponibili e vengono resi disponibili nell'unità di ricerca clinica del nostro dipartimento grazie a

• Un sistema di estrazione dati dalle soluzioni di monitoraggio PHILIPS IntelliVue. La soluzione software Data Warehouse Connect consente la raccolta di tutti questi dati con un campionamento fine (2ms per i tracciati, 1s per i dati numerici), che amplia notevolmente le capacità in termini di analisi e sfruttamento dei dati.
• Il sistema di recupero è temporalmente accoppiato agli eventi del paziente, farmaci (dosi) somministrati attraverso un sistema informativo IntelliSpace Critical Care and Anesthesia (ICCAA) che è operativo in tutte le sale operatorie. I dati forniti vengono così accoppiati ai tracciati digitali e alle misure del monitor multiparametrico, trasmessi in HL7 al server del reparto informatico dell'ospedale.

La durata dell'anestesia non è prolungata per lo studio. Non verrà eseguito alcun esame aggiuntivo. La strategia anestetica viene decisa dall'anestesista incaricato dell'operazione.

Il medico responsabile dello studio che raccoglie i dati non interviene in nessun momento nella gestione del paziente. Le misure non possono influenzare il medico prescrittore poiché in questa fase i dati non sono ancora analizzati e disponibili.

Nessun rischio aggiuntivo. Vengono utilizzati dispositivi invasivi oltre a quelli necessari per l'anestesia. Tutti gli strumenti di monitoraggio sopra descritti sono già utilizzati di routine per le cure di routine nel nostro reparto.

I ricercatori considerano due obiettivi, il primo volto a dimostrare un'associazione significativa a 2 anni tra l'insorgenza di complicanze cardiovascolari e la velocità dell'onda del polso da un lato; l'insorgere di disfunzioni cognitive e la potenza della banda alfa (marcatore EEG) dall'altro. Questi due obiettivi riguardano la stessa popolazione di pazienti. I ricercatori considerano un livello di significatività α=0,05 e una potenza statistica 1-β=0,85. I ricercatori considerano la regressione logistica come un test statistico con H0: β_1=0. Le due prove sono considerate indipendenti e non multiple. Per includere le comorbidità e i dati demografici, inclusa l'età, come possibili fattori di confusione, i ricercatori ipotizzano moderatamente un coefficiente di correlazione multiplo R ^ 2 = 0, 5 (aggiustamento multivariabile). La probabilità sotto l'ipotesi nulla è 0,17 e 0,15 rispettivamente per il primo e il secondo test. Considerando in entrambi i casi un odds ratio pari a 2, si ottengono n_1=281 e n_2=304 pazienti. Il campione n=max〖(n_1,n_2)〗=304. Infine, alla luce degli studi precedenti, i ricercatori ritengono che il 30% dei pazienti andrà perso. Pertanto, si conclude che 396 pazienti dovrebbero essere inclusi in questo studio.

I dati continui saranno espressi come mediana [interquartile] e i dati categorici come n (%). Le variabili categoriche saranno confrontate con il test di Mann-Whtney e le variabili continue con il test di Wilcoxon.

Verrà inoltre eseguita un'analisi multivariata completa. Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando il software statistico R (The 'R' Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). I risultati saranno espressi come medie (± deviazione standard). Un valore p inferiore a 0,05 è considerato significativo.