Prediktionsmodeller för risk för kardiovaskulära och neurokognitiva sjukdomar i den allmänna befolkningen (CME)

En mer exakt och tidigare identifiering av personer med risk för hjärt-kärlsjukdom (CVD) och neurodegenerativa sjukdomar (minne, kognition, demens) genom lämplig användning av biomarkörer skulle kunna leda till tidigare initiering av förebyggande terapier och potentiellt undvika ibland dödliga händelser och komplikationer.

Biomarkörer Biomarkörer är användbara för att bestämma sjukdomsrisk, men också för att ställa en diagnos. Även om det finns ett överflöd av prediktiva modeller av CVD och/eller neurodegenerativ sjukdomsrisk för den allmänna befolkningen, har få validerats externt, så de används för närvarande inte i stor utsträckning av utövare, beslutsfattare och utformare av folkhälsoriktlinjer. Hög interindividuell variabilitet hindrar upprättandet av allmänna lagar för användning inom prediktiv medicin.

Screening Förutom bristen på validering är andra begränsningar det låga deltagandet i screeningkampanjer (oavsett sjukdom) och den relativa svårigheten, noggrannheten, kostnaden och tiden det tar att utföra mätningarna.

Varför anestesi

Den perioperativa perioden är en mycket bra tid att screena för kardiovaskulära och neurodegenerativa sjukdomar av flera skäl:

Patienter kommer till sin anestesikonsultation och till operationssalen för att de har en direkt synlig nytta. Anestesikonsultationen är därför ofta en medicinsk konsultation med kvantifiering av de olika riskerna och utförandet av ett flertal kompletterande undersökningar.

• Indikationerna för ingrepp under anestesi har mångdubblats de senaste åren (matsmältningsendoskopi, interventionell kardiologi, interventionell neuroradiologi, etc.).
• Varje år får mer än 12 miljoner människor i Frankrike bedövning för att utföra kirurgiska eller interventionella ingrepp. Kriterierna för kvalitet och krav ökar i en åldrande befolkning med många samsjukligheter och därför mer sårbara för kardiovaskulära och neurodegenerativa komplikationer. Fler och fler patienter, särskilt äldre och svaga, använder generell anestesi för schemalagda kirurgiska ingrepp, men de övervakas inte alltid väl eftersom de inte har en behandlande läkare eller för att de inte deltar i screening- eller folkhälsoövervakningskampanjer. I Frankrike finns 7 400 operationsrum i drygt 1 000 offentliga och privata vårdinstitutioner.
• De fysiologiska data som samlas in intraoperativt under systematisk övervakning är mycket "rika" och av mycket god kvalitet eftersom de inte är särskilt bullriga. De lämpar sig således perfekt för numerisk och statistisk analys, i synnerhet via "maskininlärning".
• Induktion av allmän anestesi eller installation av en lokoregional anestesi och dess underhåll representerar ett starkt och reproducerbart fysiologiskt "test" för de kardiovaskulära och cerebrala systemen. En ändring av värdena på funktionsparametrarna på EEG och/eller på artärstelheten kan betraktas som ett symptom. Utredarna anser att analysen av parametrarna under detta test är mycket informativ om det verkliga fysiologiska tillståndet hos både hjärt- och kärlsystemet hos patienten.
• Patienterna återkallas regelbundet postoperativt för uppföljning av deras patologi och de möjliga komplikationerna registreras i deras journal, vilket möjliggör en kort och medellång sikt uppföljning.

Projektet syftar till att validera en biomarkör som förutsäger kardiovaskulära komplikationer, pulsvågshastigheten (PWV) och en biomarkör som förutsäger kognitiva störningar, kraften hos alfavågen på elektroencefalogrammet (EEG), från de data som vanligtvis samlas in under varje anestesi under den perioperativa perioden.

Dessa 2 parametrar erhålls från de fysiologiska övervakningsparametrar som används rutinmässigt under anestesi utan ytterligare övervakning som inte krävs för anestesihantering.

Biomarkör 1 Pulsvåghastighet (PWV): Arteriell stelhet är för närvarande en av de bästa prediktiva, tidiga och oberoende biomarkörerna för kardiovaskulära händelser. Den bästa parametern för bedömning av artärstelhet är mätningen av pulsvågshastighet (PWVcf) mellan halspulsådern och lårbensartärerna. Detta index har använts i stor utsträckning och uppmätts under generell anestesi av vårt team i flera studier som en av de avgörande parametrarna för efterbelastning av vänster kammare. Icke-invasiv mätning av arteriell stelhet genom beräkning av pulsvågshastighet (PWV) och systoliskt pulsatilitetsindex (SPI) erhålls med en automatisk digital sfygmomanometer MESI mTablet (MESI®, Slovenien). Vårt team har utvecklat en metod för kontinuerlig uppskattning av PWVcf i operationssalen från data som erhållits genom den vanliga övervakningen: ett elektrokardiogram (EKG), en digital fotopletysmografi (PPG) och en oscillometrisk brachial sfygmomanometer för icke-invasiv blodtrycksmätning (NIBP) . Dessutom tillåter de hemodynamiska variationerna som är inneboende i anestesi oss att utforska PWVcf som en funktion av arteriella tryckvariationer, och därmed erhålla ett sant arteriellt utvidgningsindex uttryckt i m/s per mmHg.

Biomarker 2 Elektroencefalogram EEG Demens är en sjukdom som påverkar minnet och tänkandet till den grad att det stör normala dagliga aktiviteter. Neuropsykologiska tester (Montreal Cognitive Assessment (MoCA) eller biomarkörer (blod, CSF, MRI, EEG) är användbara för att ställa diagnosen men för sent för att upptäcka patienter som löper risk eller inte för kognitiva komplikationer på grund av de interindividuella variationerna av hjärnans åldrande. Intresset för perioperativ hjärnövervakning och i synnerhet elektroencefalografi (EEG) för att minska neurologiska och kognitiva skador vid kirurgi har varit föremål för mycket forskning och är en avgörande fråga. Det är troligt att känsligheten per operation för Burst-suppression och uppkomsten av postoperativ kognitiv dysfunktion är relaterade till en uppsättning per operativa faktorer (bedövning, kirurgi, inflammation, smärta...) men också preoperativa faktorer (kognitivt tillstånd, fysiologisk ålder) och cerebral bräcklighet...). För närvarande kan denna känslighet eller skörhet detekteras av en parameter för hjärnfunktion som övervakas kontinuerligt för att uppskatta djupet av anestesi under anestesi genom det intraoperativa EEG - frontalt EEG. Från litteraturen och preliminära resultat från vår kliniska forskningsenhet framgår det att det finns ett samband mellan förekomsten av burst suppression (BS) (%), utvecklingen av den 95 % spektrala frekvensfronten (SEF95) och kraften hos alfaband (dB) på det frontala EEG och uppkomsten av postoperativ kognitiv dysfunktion.

I detta sammanhang för att övervaka djupet av anestesi med EEG, kan kvantitativ EEG-analys vara en enkel att använda och objektiv biomarkör för att bestämma fysiologisk ålder och/eller personligt tidigt åldrande av hjärnan hos sövda försökspersoner.

Tack vare förvärvsmediet kommer data att vara tillgänglig och av god kvalitet vilket garanterar att de verktyg/algoritmer som utvecklas från dem inte kommer att vara partiska och kommer att vara effektiva.

Patienter över 45 år är berättigade att delta i detta protokoll. Under anestesikonsultationen kommer de att få ett brev med information om studiens mål och framsteg. Deras icke-motstånd mot att delta i denna studie kommer att samlas in senast under förbedövningsbesöket, dagen före operationen, efter en betänketid.

Protokollet startar dagen före operationen och kommer att pågå i upp till 5 år. På dagen för anestesikonsultationen eller dagen före ingreppet: MoCA-test, MemScreen, Fingerknacktest (FTT), muskelgreppstyrka, pulsvågshastighetsmätning.

Ingreppen kommer att utföras under generell anestesi eller lokoregional anestesi med sedering. Protokollet samverkar inte med vårdproceduren.

På ingreppsdagen säkerställer en icke-invasiv övervakning av djupet av anestesi och/eller sedering från det kvantitativa EEG (Sedline Masimo®) en kontinuerlig registrering av intraoperativa EEG-data.

Rutinövervakning inkluderar kontinuerliga blodtrycks-, SpO2- och EKG-mätningar.

Postoperativt Samma utredare utför MoCA, MemScreen och Finger Tapping-testet (FTT) på dag 2 och dag 5. Det postoperativa övervakningsprotokollet kräver utvärdering av delirium två gånger dagligen med Confusion Assessment Method (CAM) som administreras av avdelningssköterskorna. För att undvika inlärningsbias på grund av upprepning av MoCA kommer olika versioner att användas under neuropsykologiska bedömningar.

Bedömningar efter 3 månader och efter 1, 2, 3, 4 och 5 år inkluderar MoCA och MemScreen neuropsykometriska tester samt FTT, måttet på I.A.D.L (Instrumental Activities of Daily Living). De utförs vid uppföljande konsultationer eller genom telemedicin i avsaknad av planerad konsultation. Om patienten ses under den kirurgiska uppföljningskonsultationen kommer en PWV-mätning att göras innan de neuropsykometriska testerna. Denna strategi tillför ingen ytterligare risk och garanterar därmed säkerheten för de patienter som ingår i protokollet.

Inga invasiva anordningar används utöver de som krävs för anestesi. Alla övervakningsinstrument som beskrivs ovan används redan rutinmässigt för rutinvård på vår avdelning. Övervakningsdata finns för närvarande tillgängliga och görs tillgängliga i den kliniska forskningsenheten på vår avdelning tack vare

• Ett dataextraktionssystem från PHILIPS IntelliVue-övervakningslösningar. Programvarulösningen Data Warehouse Connect möjliggör insamling av alla dessa data med en fin sampling (2ms för spårning, 1s för numerisk data), vilket avsevärt utökar kapaciteten när det gäller dataanalys och exploatering.
• Hämtningssystemet är temporärt kopplat till patientens händelser, mediciner (doser) som administreras genom ett IntelliSpace Critical Care and Anesthesia (ICCAA) informationssystem som är i drift i alla operationssalar. Således kopplas de tillhandahållna uppgifterna med de digitala spåren och mätningarna från den multiparametriska monitorn, som överförs i HL7 till servern på sjukhusets IT-avdelning.

Varaktigheten av anestesin är inte förlängd för studien. Ingen ytterligare undersökning kommer att utföras. Anestesistrategin bestäms av operationsansvarig narkosläkare.

Den läkare som ansvarar för studien som samlar in data ingriper inte vid något tillfälle i behandlingen av patienten. Åtgärderna kan inte påverka den förskrivande läkaren eftersom uppgifterna i detta skede ännu inte är analyserade och tillgängliga.

Ingen extra risk.o invasiva apparater används utöver de som krävs för anestesi. Alla övervakningsinstrument som beskrivs ovan används redan rutinmässigt för rutinvård på vår avdelning.

Utredarna överväger två mål, det första syftar till att påvisa ett signifikant samband efter 2 år mellan förekomsten av kardiovaskulära komplikationer och pulsvågshastighet å ena sidan; förekomsten av kognitiva dysfunktioner och kraften i alfabandet (EEG-markören) å andra sidan. Dessa två mål berör samma patientpopulation. Utredarna överväger en signifikansnivå α=0,05 samt en statistisk potens 1-β=0,85. Utredarna betraktar logistisk regression som ett statistiskt test med H0: β_1=0. De två testerna anses vara oberoende och inte multipla. För att inkludera komorbiditeter och demografi, inklusive ålder, som möjliga konfounders, gör forskarna det måttliga antagandet om en multipel korrelationskoefficient R^2=0,5 (multivariabel justering). Sannolikheten under nollhypotesen är 0,17 och 0,15 för det första respektive andra testet. Med tanke på i båda fallen en oddskvot på 2, är det få n_1=281 och n_2=304 patienter. Provet n=max〖(n_1,n_2)〗=304. Slutligen, med tanke på de tidigare studierna, anser forskarna att 30 % av patienterna kommer att gå förlorade. Därför dras slutsatsen att 396 patienter bör inkluderas i denna studie.

Kontinuerliga data kommer att uttryckas som median [interkvartil] och kategoriska data som n (%). Kategoriska variabler kommer att jämföras med Mann-Whtney test och kontinuerliga variabler med Wilcoxon test.

En fullständig multivariat analys kommer också att utföras. Alla statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av R statistisk programvara (The 'R' Foundation for Statistical Computing, Wien, Österrike). Resultaten kommer att uttryckas som medelvärden (± standardavvikelse). Ett p-värde på mindre än 0,05 anses signifikant.