Voorspellingsmodellen voor het risico op cardiovasculaire en neurocognitieve ziekten in de algemene bevolking (CME)

Nauwkeurigere en eerdere identificatie van mensen met een risico op hart- en vaatziekten (HVZ) en neurodegeneratieve ziekten (geheugen, cognitie, dementie) door het juiste gebruik van biomarkers zou kunnen leiden tot een snellere start van preventieve therapieën en mogelijk dodelijke gebeurtenissen en complicaties kunnen voorkomen.

Biomarkers Biomarkers zijn nuttig voor het bepalen van het ziekterisico, maar ook voor het stellen van een diagnose. Hoewel er een overvloed is aan voorspellende modellen van CVD en/of neurodegeneratieve ziekterisico's voor de algemene bevolking, zijn er maar weinig extern gevalideerd, dus worden ze momenteel niet op grote schaal gebruikt door artsen, beleidsmakers en ontwerpers van richtlijnen voor de volksgezondheid. Hoge interindividuele variabiliteit belemmert het opstellen van algemene wetten voor gebruik in voorspellende geneeskunde.

Screening Naast het gebrek aan validatie zijn andere beperkingen de lage deelname aan screeningcampagnes (ongeacht de ziekte) en de relatieve moeilijkheid, nauwkeurigheid, kosten en tijd die nodig zijn om de metingen uit te voeren.

Waarom verdoving

De perioperatieve periode is om verschillende redenen een zeer goed moment om te screenen op cardiovasculaire en neurodegeneratieve ziekten:

Patiënten komen naar hun anesthesieconsult en naar de operatiekamer omdat ze er direct zichtbaar baat bij hebben. De anesthesieconsultatie is dan ook vaak een medische consultatie met kwantificering van de verschillende risico's en het uitvoeren van tal van aanvullende verkenningen.

• De indicaties voor ingrepen onder narcose zijn de afgelopen jaren toegenomen (digestieve endoscopie, interventionele cardiologie, interventionele neuroradiologie, enz.).
• Elk jaar krijgen meer dan 12 miljoen mensen in Frankrijk anesthesie om chirurgische of interventionele procedures uit te voeren. De criteria van kwaliteit en vereisten nemen toe in een vergrijzende bevolking met tal van comorbiditeiten en daardoor kwetsbaarder voor cardiovasculaire en neurodegeneratieve complicaties. Steeds meer patiënten, vooral oudere en kwetsbare patiënten, maken gebruik van algemene anesthesie voor geplande chirurgische ingrepen, maar ze worden niet altijd goed gecontroleerd omdat ze geen behandelend arts hebben of omdat ze niet deelnemen aan screening of monitoringcampagnes voor de volksgezondheid. In Frankrijk zijn er 7.400 operatiekamers in iets meer dan 1.000 openbare en particuliere gezondheidsinstellingen.
• De fysiologische gegevens die intraoperatief worden verzameld tijdens systematische monitoring zijn zeer "rijk" en van zeer goede kwaliteit omdat ze niet erg luidruchtig zijn. Ze lenen zich dus perfect voor numerieke en statistische analyse, in het bijzonder via "machine learning".
• De inductie van algemene anesthesie of de installatie van een locoregionale anesthesie en het onderhoud ervan vormt een sterke en reproduceerbare fysiologische "test" voor het cardiovasculaire en cerebrale systeem. Een wijziging van de waarden van de functieparameters op het EEG en/of op de arteriële stijfheid kan als een symptoom worden beschouwd. De onderzoekers zijn van mening dat de analyse van de parameters tijdens deze test zeer informatief is over de werkelijke fysiologische toestand van zowel het cardiovasculaire als het cerebrale systeem van de patiënt.
• De patiënten worden postoperatief regelmatig opnieuw opgeroepen voor de opvolging van hun pathologie en de mogelijke complicaties worden in hun dossier vastgelegd, wat een opvolging op korte en middellange termijn mogelijk maakt.

Het project beoogt de validatie van een biomarker die cardiovasculaire complicaties kan voorspellen, de pulsgolfsnelheid (PWV), en een biomarker die cognitieve stoornissen kan voorspellen, de kracht van de alfagolf op het elektro-encefalogram (EEG), op basis van de gegevens die gewoonlijk worden verzameld tijdens elke anesthesie tijdens de perioperatieve periode.

Deze 2 parameters worden verkregen uit de fysiologische monitoringparameters die routinematig worden gebruikt tijdens anesthesie zonder aanvullende monitoring die niet vereist is voor anesthesiebeheer.

Biomarker 1 Pulsgolfsnelheid (PWV): Arteriële stijfheid is momenteel een van de best voorspellende, vroege en onafhankelijke biomarkers van cardiovasculaire gebeurtenissen. De beste parameter voor de beoordeling van arteriële stijfheid is de meting van de pulsgolfsnelheid (PWVcf) tussen de halsslagader en de dijbeenslagader. Deze index is op grote schaal gebruikt en gemeten tijdens algemene anesthesie door ons team in verschillende onderzoeken als een van de bepalende parameters van linkerventrikelnabelasting. Niet-invasieve meting van arteriële stijfheid door berekening van pulsgolfsnelheid (PWV) en systolische pulsatiliteitsindex (SPI) wordt verkregen met een automatische digitale bloeddrukmeter MESI mTablet (MESI®, Slovenië). Ons team heeft een methode ontwikkeld voor continue schatting van PWVcf in de operatiekamer op basis van gegevens verkregen door de gebruikelijke monitoring: een elektrocardiogram (ECG), een digitale fotoplethysmografie (PPG) en een oscillometrische brachiale bloeddrukmeter voor niet-invasieve bloeddrukmeting (NIBP). . Bovendien stellen de hemodynamische variaties die inherent zijn aan anesthesie ons in staat om de PWVcf te onderzoeken als een functie van arteriële drukvariaties, en zo een echte arteriële distensibiliteitsindex te verkrijgen, uitgedrukt in m/s per mmHg.

Biomarker 2 Elektro-encefalogram EEG Dementie is een ziekte die het geheugen en het denken zodanig aantast dat de normale dagelijkse activiteiten worden verstoord. Neuropsychologische tests (Montreal Cognitive Assessment (MoCA) of biomarkers (bloed, CSF, MRI, EEG) zijn nuttig om de diagnose te stellen, maar te laat om patiënten op te sporen die al dan niet risico lopen op cognitieve complicaties vanwege de interindividuele variaties van hersenveroudering. Het belang van perioperatieve hersenmonitoring en in het bijzonder elektro-encefalografie (EEG) om neurologische en cognitieve schade bij chirurgie te verminderen, is het onderwerp geweest van veel onderzoek en is een cruciaal onderwerp. Het is waarschijnlijk dat de per-operatieve gevoeligheid voor Burst-onderdrukking en het optreden van postoperatieve cognitieve disfunctie gerelateerd zijn aan een reeks per-operatieve factoren (anesthesie, chirurgie, ontsteking, pijn...) maar ook pre-operatieve factoren (cognitieve toestand, fysiologische leeftijd). en cerebrale kwetsbaarheid...). Momenteel kan deze gevoeligheid of kwetsbaarheid worden gedetecteerd door een parameter van de cerebrale functie die continu wordt gecontroleerd om de diepte van anesthesie tijdens anesthesie te schatten door het intraoperatieve EEG - frontale EEG. Uit de literatuur en voorlopige resultaten verkregen in onze klinische onderzoekseenheid blijkt dat er een verband bestaat tussen het optreden van burst-onderdrukking (BS) (%), de evolutie van het 95% spectrale frequentiefront (SEF95) en de kracht van de alfaband (dB) op het frontale EEG en het optreden van postoperatieve cognitieve disfunctie.

In deze context van het monitoren van de diepte van anesthesie door middel van EEG, zou kwantitatieve EEG-analyse een eenvoudig te gebruiken en objectieve biomarker kunnen zijn om de fysiologische leeftijd en/of gepersonaliseerde vroege hersenveroudering van verdoofde proefpersonen te bepalen.

Dankzij de acquisitiemedia zullen de gegevens beschikbaar zijn en van goede kwaliteit, wat garandeert dat de tools/algoritmen die daaruit worden ontwikkeld niet bevooroordeeld en effectief zullen zijn.

Patiënten ouder dan 45 jaar komen in aanmerking voor deelname aan dit protocol. Tijdens het anesthesieconsult krijgen ze een brief met informatie over de doelstellingen en de voortgang van het onderzoek. Hun weigering om deel te nemen aan dit onderzoek zal uiterlijk tijdens het pre-anesthesiebezoek, de dag voor de operatie, na een bedenktijd worden verzameld.

Het protocol start de dag voor de operatie en duurt maximaal 5 jaar. Op de dag van het anesthesieconsult of de dag voor de ingreep: MoCA-test, MemScreen, Finger tapping test (FTT), spiergrijpkracht, pulsgolfsnelheidsmeting.

De ingrepen worden uitgevoerd onder algemene anesthesie of locoregionale anesthesie met sedatie. Het protocol heeft geen interactie met de zorgprocedure.

Op de dag van de procedure zorgt een niet-invasieve monitoring van de diepte van anesthesie en/of sedatie van het kwantitatieve EEG (Sedline Masimo®) voor een continue registratie van intraoperatieve EEG-gegevens.

Routinebewaking omvat continue bloeddruk-, SpO2- en ECG-metingen.

Postoperatief Dezelfde onderzoeker voert MoCA, MemScreen en de Finger Tapping Test (FTT) uit op dag 2 en dag 5. Het protocol voor postoperatieve monitoring vereist tweemaal daagse beoordeling van delirium door de Confusion Assessment Method (CAM) die wordt afgenomen door de afdelingsverpleegkundigen. Om leerbias als gevolg van herhaling van de MoCA te voorkomen, zullen verschillende versies worden gebruikt tijdens neuropsychologische beoordelingen.

Assessments na 3 maanden en na 1, 2, 3, 4 en 5 jaar omvatten de MoCA en MemScreen neuropsychometrische tests evenals FTT, de maatstaf van de I.A.D.L (Instrumentele Activiteiten van Dagelijks Leven). Ze worden uitgevoerd tijdens vervolgconsulten of via telegeneeskunde bij afwezigheid van een gepland consult. Als de patiënt tijdens het chirurgisch vervolgconsult wordt gezien, wordt voorafgaand aan de neuropsychometrische onderzoeken een PWV-meting uitgevoerd. Deze strategie voegt geen extra risico toe en garandeert zo de veiligheid van de patiënten die in het protocol zijn opgenomen.

Er worden geen invasieve apparaten gebruikt naast de apparaten die nodig zijn voor anesthesie. Alle hierboven beschreven bewakingsinstrumenten zijn al in gebruik bij de reguliere zorg op onze afdeling. De monitoringgegevens zijn momenteel beschikbaar en worden beschikbaar gesteld in de klinische onderzoekseenheid van onze afdeling dankzij

• Een gegevensextractiesysteem van de PHILIPS IntelliVue-bewakingsoplossingen. De softwareoplossing Data Warehouse Connect maakt het verzamelen van al deze gegevens mogelijk met een fijne bemonstering (2 ms voor de tracings, 1s voor de numerieke gegevens), wat de capaciteiten op het gebied van gegevensanalyse en -exploitatie aanzienlijk uitbreidt.
• Het ophaalsysteem is tijdelijk gekoppeld aan de gebeurtenissen van de patiënt, medicijnen (doses) toegediend via een IntelliSpace Critical Care and Anesthesia (ICCAA) informatiesysteem dat operationeel is in alle operatiekamers. Zo worden de aangeleverde gegevens gekoppeld aan de digitale sporen en metingen van de multiparametrische monitor, die in HL7 worden doorgestuurd naar de server van de IT-afdeling van het ziekenhuis.

De duur van de anesthesie wordt niet verlengd voor de studie. Er vindt geen aanvullend onderzoek plaats. De anesthesiestrategie wordt bepaald door de anesthesioloog die verantwoordelijk is voor de operatie.

De arts die verantwoordelijk is voor de studie die de gegevens verzamelt, komt op geen enkel moment tussenbeide in het beheer van de patiënt. De maatregelen kunnen de voorschrijvende arts niet beïnvloeden aangezien de gegevens in dit stadium nog niet geanalyseerd en beschikbaar zijn.

Geen extra risico. Er worden invasieve apparaten gebruikt naast de apparaten die nodig zijn voor anesthesie. Alle hierboven beschreven monitoringinstrumenten worden al routinematig gebruikt voor de reguliere zorg op onze afdeling.

De onderzoekers overwegen twee doelstellingen, de eerste gericht op het aantonen van een significant verband na 2 jaar tussen het optreden van cardiovasculaire complicaties en polsgolfsnelheid aan de ene kant; het optreden van cognitieve disfuncties en de kracht van de alfaband (EEG-marker) daarentegen. Deze twee doelstellingen betreffen dezelfde patiëntenpopulatie. De onderzoekers beschouwen een significantieniveau α=0,05 en een statistisch vermogen 1-β=0,85. De onderzoekers beschouwen logistische regressie als een statistische toets met H0: β_1=0. De twee tests worden als onafhankelijk beschouwd en niet als meervoudig. Om comorbiditeiten en demografische gegevens, waaronder leeftijd, als mogelijke confounders op te nemen, gaan de onderzoekers uit van de gematigde aanname van een meervoudige correlatiecoëfficiënt R^2=0,5 (multivariabele aanpassing). De kans onder de nulhypothese is respectievelijk 0,17 en 0,15 voor de eerste en tweede test. Als we in beide gevallen een odds ratio van 2 in aanmerking nemen, krijgen we n_1=281 en n_2=304 patiënten. De steekproef n=max〖(n_1,n_2)〗=304. Ten slotte zijn de onderzoekers, gezien de eerdere studies, van mening dat 30% van de patiënten verloren zal gaan. Daarom wordt geconcludeerd dat 396 patiënten in deze studie moeten worden opgenomen.

Continue gegevens worden uitgedrukt als mediaan [interkwartiel] en categorische gegevens als n (%). Categorische variabelen zullen worden vergeleken met de Mann-Whtney-test en continue variabelen met de Wilcoxon-test.

Er zal ook een volledige multivariate analyse worden uitgevoerd. Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd met R statistische software (The 'R' Foundation for Statistical Computing, Wenen, Oostenrijk). Resultaten worden uitgedrukt als gemiddelden (± standaarddeviatie). Een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als significant beschouwd.