Modelos de predicción del riesgo de enfermedades cardiovasculares y neurocognitivas en la población general (CME)

Una identificación más precisa y temprana de las personas con riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedades neurodegenerativas (memoria, cognición, demencia) mediante el uso apropiado de biomarcadores podría conducir a un inicio más temprano de terapias preventivas y potencialmente evitar eventos y complicaciones a veces fatales.

Biomarcadores Los biomarcadores son útiles para determinar el riesgo de enfermedad, pero también para hacer un diagnóstico. Aunque hay una sobreabundancia de modelos predictivos de riesgo de ECV y/o enfermedad neurodegenerativa para la población general, pocos han sido validados externamente, por lo que actualmente no son ampliamente utilizados por médicos, legisladores y diseñadores de guías de salud pública. La alta variabilidad interindividual dificulta el establecimiento de leyes generales para su uso en medicina predictiva.

Tamizaje Además de la falta de validación, otras limitaciones son la baja tasa de participación en las campañas de tamizaje (independientemente de la enfermedad) y la relativa dificultad, precisión, costo y tiempo para realizar las mediciones.

¿Por qué anestesia?

El perioperatorio es un muy buen momento para el cribado de enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas por varios motivos:

Los pacientes acuden a su consulta de anestesia y al quirófano porque tienen un beneficio directo visible. La consulta de anestesia es, por tanto, muchas veces una consulta médica con cuantificación de los diferentes riesgos y la realización de numerosas exploraciones complementarias.

• Las indicaciones de procedimientos bajo anestesia se han multiplicado en los últimos años (endoscopia digestiva, cardiología intervencionista, neurorradiología intervencionista, etc.).
• Cada año, más de 12 millones de personas en Francia reciben anestesia para realizar procedimientos quirúrgicos o intervencionistas. Los criterios de calidad y exigencia son cada vez mayores en una población envejecida con numerosas comorbilidades y por tanto más vulnerable a complicaciones cardiovasculares y neurodegenerativas. Cada vez más pacientes, especialmente ancianos y frágiles, recurren a la anestesia general para procedimientos quirúrgicos programados, pero no siempre están bien monitorizados porque no cuentan con un médico tratante o porque no participan en campañas de tamizaje o monitoreo de salud pública. En Francia hay 7.400 quirófanos en poco más de 1.000 instituciones sanitarias públicas y privadas.
• Los datos fisiológicos recogidos intraoperatoriamente durante la monitorización sistemática son muy "ricos" y de muy buena calidad porque no son muy ruidosos. Por lo tanto, se prestan perfectamente al análisis numérico y estadístico, en particular a través del "aprendizaje automático".
• La inducción de anestesia general o la instalación de una anestesia locorregional y su mantenimiento representa una "prueba" fisiológica fuerte y reproducible para los sistemas cardiovascular y cerebral. Se puede considerar como síntoma una alteración de los valores de los parámetros de función en el EEG y/o en la rigidez arterial. Los investigadores creen que el análisis de los parámetros durante esta prueba es muy informativo sobre el estado fisiológico real de los sistemas cardiovascular y cerebral del paciente.
• Los pacientes son reconvocados periódicamente en el postoperatorio para el seguimiento de su patología y se registran en su expediente las posibles complicaciones, lo que permite un seguimiento a corto y medio plazo.

El proyecto tiene como objetivo validar un biomarcador predictivo de complicaciones cardiovasculares, la velocidad de la onda del pulso (PWV), y un biomarcador predictivo de trastornos cognitivos, el poder de la onda Alfa en el electroencefalograma (EEG), a partir de los datos habitualmente recogidos durante cada anestesia durante el periodo perioperatorio.

Estos 2 parámetros se obtienen a partir de los parámetros de monitorización fisiológica utilizados de forma rutinaria durante la anestesia sin ninguna monitorización adicional no necesaria para el manejo anestésico.

Biomarcador 1 Velocidad de onda de pulso (PWV): La rigidez arterial es actualmente uno de los mejores biomarcadores predictivos, tempranos e independientes de eventos cardiovasculares. El mejor parámetro para la evaluación de la rigidez arterial es la medición de la velocidad de la onda del pulso (PWVcf) entre las arterias carótida y femoral. Este índice ha sido ampliamente utilizado y medido durante la anestesia general por nuestro equipo en varios estudios como uno de los parámetros determinantes de la poscarga del ventrículo izquierdo. La medición no invasiva de la rigidez arterial mediante el cálculo de la velocidad de la onda del pulso (PWV) y el índice de pulsatilidad sistólica (SPI) se obtiene con un esfigmomanómetro digital automático MESI mTablet (MESI®, Eslovenia). Nuestro equipo ha desarrollado un método para la estimación continua de la PWVcf en quirófano a partir de los datos obtenidos mediante la monitorización habitual: un electrocardiograma (ECG), una fotopletismografía digital (PPG) y un esfigmomanómetro braquial oscilométrico para la medición no invasiva de la presión arterial (NIBP) . Además, las variaciones hemodinámicas inherentes a la anestesia nos permiten explorar el PWVcf en función de las variaciones de la presión arterial y así obtener un verdadero índice de distensibilidad arterial expresado en m/s por mmHg.

Biomarcador 2 Electroencefalograma EEG La demencia es una enfermedad que afecta la memoria y el pensamiento hasta el punto de interrumpir las actividades diarias normales. Las pruebas neuropsicológicas (evaluación cognitiva de Montreal (MoCA) o biomarcadores (sangre, LCR, resonancia magnética, EEG) son útiles para hacer el diagnóstico, pero demasiado tarde para detectar pacientes con riesgo o no de complicaciones cognitivas debido a las variaciones interindividuales del envejecimiento cerebral. El interés de la monitorización cerebral perioperatoria y, en particular, la electroencefalografía (EEG) para reducir el daño neurológico y cognitivo en cirugía ha sido objeto de muchas investigaciones y es un tema crucial. Es probable que la susceptibilidad peroperatoria a la supresión del Burst y la aparición de disfunción cognitiva postoperatoria estén relacionadas con un conjunto de factores peroperatorios (anestesia, cirugía, inflamación, dolor...) pero también preoperatorios (estado cognitivo, edad fisiológica y fragilidad cerebral...). Actualmente esta susceptibilidad o fragilidad podría ser detectada por un parámetro de función cerebral monitoreado continuamente para estimar la profundidad de la anestesia durante la anestesia por el EEG intraoperatorio - EEG frontal. De la literatura y los resultados preliminares obtenidos en nuestra unidad de investigación clínica, parece que existe una relación entre la ocurrencia de supresión de ráfagas (BS) (%), la evolución del frente de frecuencia espectral del 95% (SEF95) y el poder de la banda alfa (dB) en el EEG frontal y la aparición de disfunción cognitiva postoperatoria.

En este contexto de monitorización de la profundidad de la anestesia por EEG, el análisis de EEG cuantitativo podría ser un biomarcador objetivo y fácil de usar para determinar la edad fisiológica y/o el envejecimiento cerebral temprano personalizado de los sujetos anestesiados.

Gracias a los medios de adquisición, los datos estarán disponibles y de buena calidad garantizando que las herramientas/algoritmos desarrollados a partir de ellos no estarán sesgados y serán efectivos.

Los pacientes mayores de 45 años son elegibles para participar en este protocolo. Durante la consulta de anestesia se les entregará una carta de información sobre los objetivos y avances del estudio. Su no oposición a participar en este estudio se recogerá como máximo en la visita preanestésica, el día anterior a la operación, tras un periodo de reflexión.

El protocolo comenzará el día anterior a la operación y tendrá una duración de hasta 5 años. El día de la consulta de anestesia o el día anterior al procedimiento: MoCA test, MemScreen, Finger tapping test (FTT), fuerza de prensión muscular, medición de la velocidad de la onda del pulso.

Los procedimientos se realizarán bajo anestesia general o anestesia locorregional con sedación. El protocolo no interactúa con el procedimiento asistencial.

El día del procedimiento, una monitorización no invasiva de la profundidad de la anestesia y/o la sedación del EEG cuantitativo (Sedline Masimo®) garantiza un registro continuo de los datos del EEG intraoperatorio.

El monitoreo de rutina incluye mediciones continuas de presión arterial, SpO2 y ECG.

Después de la operación, el mismo investigador realiza MoCA, MemScreen y la prueba de golpeteo con los dedos (FTT) en el día 2 y el día 5. El protocolo de seguimiento postoperatorio requiere la evaluación del delirio dos veces al día mediante el Método de Evaluación de la Confusión (CAM) administrado por las enfermeras de la sala. Para evitar el sesgo de aprendizaje debido a la repetición del MoCA, se utilizarán diferentes versiones durante las evaluaciones neuropsicológicas.

Las evaluaciones a los 3 meses y al 1, 2, 3, 4 y 5 años incluyen las pruebas neuropsicométricas MoCA y MemScreen así como FTT, la medida de las I.A.D.L (Actividades Instrumentales de la Vida Diaria). Se realizan durante las consultas de seguimiento o por telemedicina en ausencia de una consulta programada. Si el paciente es visto durante la consulta de seguimiento quirúrgico, se realizará una medición de PWV antes de las pruebas neuropsicométricas. Esta estrategia no añade ningún riesgo adicional y por tanto garantiza la seguridad de los pacientes incluidos en el protocolo.

No se utilizan dispositivos invasivos además de los necesarios para la anestesia. Todos los instrumentos de monitoreo descritos anteriormente ya se utilizan de forma rutinaria para la atención de rutina en nuestro departamento. Los datos de seguimiento están disponibles actualmente y están disponibles en la unidad de investigación clínica de nuestro departamento gracias a

• Un sistema de extracción de datos de las soluciones de monitoreo PHILIPS IntelliVue. La solución de software Data Warehouse Connect permite la recopilación de todos estos datos con un muestreo fino (2ms para los trazados, 1s para los datos numéricos), lo que amplía considerablemente las capacidades en términos de análisis y explotación de datos.
• El sistema de recuperación está acoplado temporalmente a los eventos del paciente, medicamentos (dosis) administrados a través de un sistema de información IntelliSpace Critical Care and Anesthesia (ICCAA) que está operativo en todos los quirófanos. De esta forma, los datos proporcionados se acoplan con los trazos y medidas digitales del monitor multiparamétrico, transmitidos en HL7 al servidor del departamento de TI del hospital.

La duración de la anestesia no se prolonga para el estudio. No se realizará ningún examen adicional. La estrategia anestésica la decide el anestesiólogo a cargo de la operación.

El médico responsable del estudio recogiendo los datos no interviene en ningún momento en el manejo del paciente. Las medidas no pueden influir en el médico prescriptor ya que en esta etapa los datos aún no están analizados y disponibles.

Sin riesgo añadido. Se utilizan dispositivos invasivos además de los necesarios para la anestesia. Todos los instrumentos de monitoreo descritos anteriormente ya se utilizan de forma rutinaria para la atención de rutina en nuestro departamento.

Los investigadores se plantean dos objetivos, el primero encaminado a demostrar una asociación significativa a los 2 años entre la aparición de complicaciones cardiovasculares y la velocidad de la onda del pulso por un lado; la aparición de disfunciones cognitivas y el poder de la banda alfa (marcador EEG) por otro lado. Estos dos objetivos se refieren a la misma población de pacientes. Los investigadores consideran un nivel de significación α=0,05 así como una potencia estadística 1-β=0,85. Los investigadores consideran la regresión logística como una prueba estadística con H0: β_1=0. Las dos pruebas se consideran independientes y no múltiples. Para incluir comorbilidades y datos demográficos, incluida la edad, como posibles factores de confusión, los investigadores hacen la suposición moderada de un coeficiente de correlación múltiple R^2=0,5 (ajuste multivariable). La probabilidad bajo la hipótesis nula es 0.17 y 0.15 para la primera y segunda prueba respectivamente. Considerando en ambos casos una razón de momios de 2, se obtienen n_1=281 y n_2=304 pacientes. La muestra n=max〖(n_1,n_2)〗=304. Finalmente, a la vista de los estudios previos, los investigadores consideran que se perderá el 30% de los pacientes. Por lo tanto, se concluye que 396 pacientes deberían ser incluidos en este estudio.

Los datos continuos se expresarán como mediana [intercuartil] y los datos categóricos como n (%). Las variables categóricas se compararán mediante la prueba de Mann-Whtney y las variables continuas mediante la prueba de Wilcoxon.

También se realizará un análisis multivariante completo. Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando el software estadístico R (The 'R' Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). Los resultados se expresarán como medias (± desviación estándar). Un valor de p inferior a 0,05 se considera significativo.