Statines et pancréatite aiguë post-CPRE (Projet Stark) (Stark)

Introduction:

La pancréatite aiguë (PA) est la complication la plus fréquente après la CPRE ; son incidence est d'environ 3,5 à 4,5 %. La PA post-CPRE (PEAP) est définie comme une pancréatite clinique (douleurs abdominales nouvelles ou aggravées) avec une amylase/lipase au moins trois fois la limite supérieure de la normale plus de 24 heures après l'intervention, nécessitant une hospitalisation ou une prolongation de la durée prévue. admission. Cela entraîne une morbidité accrue chez les patients soumis à cette technique et une augmentation des dépenses de santé, en raison des journées d'hospitalisation prolongées et des besoins des patients. Dans ce contexte, différentes stratégies ont été étudiées pour prévenir la PEAP, par exemple les AINS rectaux (indométhacine ou diclofénac 100 mg juste avant ou après l'intervention) et les stents pancréatiques.

D'autre part, les statines sont des médicaments largement utilisés visant à abaisser le taux de cholestérol sanguin (la fréquence d'utilisation des statines peut atteindre 50 % des hommes et 36 % des femmes entre 65 et 74 ans aux États-Unis). La relation entre les statines et l'AP a été controversée. Dans le passé, on pensait que les statines étaient associées à un risque accru de PA. Dans les fiches techniques des différentes agences internationales du médicament, nous pouvons trouver leurs principales indications (hypercholestérolémie, dyslipidémies mixtes, hypercholestérolémie héréditaire) et leurs effets indésirables courants en référence à la pancréatite aiguë (myopathie, rhabdomyolyse, hépatite/jaunisse, pancréatite aiguë…). En outre, certaines études, pour la plupart des séries de cas ou des rapports de cas, ont associé l'utilisation de différentes statines à la PA induite par des médicaments.

Cependant, des preuves récentes suggèrent le contraire : les statines pourraient réduire le risque de PA. Dans une étude de cohorte longitudinale rétrospective sur les données d'une grande base de données sur la santé de Californie (États-Unis), avec une population importante de trois millions neuf mille personnes, l'incidence de l'AP chez les sujets qui utilisaient de la simvastatine était significativement inférieure à celle qui ne l'utilisait pas ( 0,80 (0,80-0,81)/100.000 consommateurs/jour contre 1,28 (1,27-1,28) /100.000 aucun consommateur/jour ; rapport du taux d'incidence brut pour le risque de PA avec l'utilisation de simvastatine 0,626 (intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,588-0,668, p<0,0001). Dans cette étude, les patients ayant reçu de la simvastatine étaient plus susceptibles de souffrir de troubles liés aux calculs biliaires, d'une dépendance à l'alcool ou d'une hypertriglycéridémie par rapport à la population de référence ; néanmoins, le risque de PA était significativement réduit avec l'utilisation de la simvastatine. En analyse multivariée, la simvastatine était associée de manière indépendante à une réduction du risque de pancréatite, RR ajusté de 0,29 (IC à 95 % : 0,27-0,31). après ajustement en fonction de l'âge, du sexe, de la race/origine ethnique, des troubles des calculs biliaires, de la dépendance à l'alcool, du tabagisme et de l'hypertriglycéridémie. Des résultats similaires ont été observés avec l’atorvastatine. Dans une méta-analyse de 21 essais contrôlés randomisés étudiant les effets des thérapies modifiant les lipides sur les événements cardiovasculaires, la relation entre les thérapies modifiant les lipides et le risque de PA a été évaluée. Dans cette étude, il a été conclu que l'utilisation de traitements par statines était associée à un risque plus faible de PA, RR 0,79 (IC à 95 % 0,65-0,95 ; p=0,01). Dans une étude cas-témoins menée au Danemark, il a été examiné si l'utilisation de statines était associée à un risque accru de pancréatite aiguë. 2 576 cas de PA admis pour la première fois ont été contrôlés auprès de 25 817 témoins appariés selon le sexe de la population générale. Les prescriptions de statines avant l'admission pour pancréatite aiguë ou la date d'indexation parmi les témoins ont été extraites des bases de données de prescriptions. Ses résultats plaident contre un fort effet causal des statines sur le risque de pancréatite aiguë, et les spéculations à ce sujet pourraient indiquer un léger effet protecteur.

Certaines études spéculent même sur une amélioration de la gravité de la PA chez les patients ayant déjà utilisé des statines. Dans une étude de cohorte prospective réalisée en Croatie, incluant des patients atteints de pancréatite aiguë divisés en deux groupes selon l'utilisation de statines avant l'hospitalisation, la maladie grave était plus fréquente dans le groupe sans statine que dans le groupe avec statines (20,6 % contre 8,7 % p = 0,001), et les marqueurs de gravité étaient également plus élevés dans le groupe sans statine.

On ne sait pas exactement quel est le mécanisme par lequel les statines pourraient avoir un effet bénéfique sur la pancréatite aiguë. Des études fondamentales suggèrent que les statines pourraient agir sur une voie anti-inflammatoire spécifique et les inhiber, comme le suggèrent les modèles expérimentaux. L'effet des statines qui peut être pertinent pour l'AP comprend le blocage de la voie Janus kinase/transducteur de signal médiée par l'interleukine 6 et la régulation positive de la réponse protéique dépliée utile pour moduler la réponse au stress du réticulum endoplasmique.

Sur la base des preuves ci-dessus, l'hypothèse de l'étude est que la consommation de statines est associée à une diminution de l'incidence du PEAP. Une étude de cohorte prospective est proposée, centrée sur les patients subissant une CPRE, dans le but de comparer l'incidence de PEAP chez les patients consommant des statines et ceux qui n'en consomment pas.

Matériel et méthodes:

Hypothèse : la consommation de statines diminue l'incidence du PEAP. I. Objectif principal : Comparer l'incidence du PEAP chez les patients consommant des statines et ceux qui n'en consomment pas.

II. Objectifs secondaires :

• Étudier l'effet d'autres médicaments, en particulier l'acide acétylsalicylique (AAS), sur l'incidence du PEAP.
• Étudier le mécanisme des statines pour diminuer l’incidence de la PA.
• Étudier la relation entre l'utilisation de statines et la gravité de la PA.

Étude de conception : étude de cohorte multicentrique internationale (observationnelle, analytique, prospective), axée sur les patients subissant une CPRE, dans le but de comparer l'incidence de la PEAP chez les patients consommant des statines (n'importe quelle statine) et ceux qui n'en consomment pas.

L'acquisition des données:

Les données ont été acquises de manière prospective par les chercheurs des centres participants. Après consentement éclairé, les patients ont été interrogés avant et immédiatement après la CPRE. Selon la pratique clinique locale, la plupart des patients ont été admis 24 heures après l'intervention pour surveiller d'éventuelles complications post-CPRE, y compris la PEAP. Les patients sortis plus tôt devaient revenir en cas de symptômes préoccupants (douleurs abdominales persistantes, nausées, vomissements, fièvre, saignements gastro-intestinaux, etc.). Les noms et les données d'identification des patients n'ont pas été enregistrés sur le formulaire électronique de rapport de cas afin de garantir la confidentialité conformément aux lois sur la protection des données. Le suivi des données a été effectué par l'un des collaborateurs. Des données démographiques et analytiques, les comorbidités, les traitements reçus (plus spécifiquement les statines et l'AAS), les maladies pancréatiques, les résultats des procédures et les complications post-procédurales ont été collectés.

Exemple de calcul :

Le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur une incidence présumée de 5 % de PEAP parmi les utilisateurs non-statines, un ratio attendu de 1:3 entre utilisateurs de statines et non-utilisateurs et une diminution de 70 % du taux de PEAP parmi les utilisateurs de statines. L’erreur alpha a été fixée à 0,05 et l’erreur bêta à 0,20. Un échantillon de 1 016 patients a donc été calculé.

Analyses statistiques:

Les résultats sont exprimés sous forme de moyenne (écart type : SD), de médiane (intervalle interquartile : IQR) ou de n (%). La normalité a été évaluée au moyen du test de Shapiro-Wilk. Pour l'analyse bivariée, les variables quantitatives ont été comparées aux variables qualitatives au moyen du test t de Student et du test U de Mann-Whitney pour 2 catégories ou des tests ANOVA/Kruskal-Wallis pour plus de 2 catégories. Les variables qualitatives ont été comparées au test du chi carré ou au test exact de Fisher si nécessaire. L'analyse multivariée a été réalisée au moyen d'une régression logistique binaire. L'incidence, le rapport de cotes (OR) et l'OR ajusté (aOR) ont été utilisés comme mesures de la fréquence et de la force de l'association, et des intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés pour l'OR et l'aOR. Le OR (IC à 95 %) et l'aOR (IC à 95 %) ont été calculés au moyen d'une régression logistique binaire (analyse bivariée et multivariée, respectivement). Le modèle multivarié incluait les variables qui atteignaient une signification statistique dans l'analyse bivariée (p < 0,05), les variables considérées comme des facteurs de risque certains de PEAP selon les lignes directrices ESGE 2014 [1] et les mesures prophylactiques telles que l'administration rectale périprocédurale de diclofénac. ou indométacine ou mise en place d'un stent pancréatique. Tous les tests statistiques étaient bilatéraux et les valeurs p inférieures à 0,05 étaient considérées comme statistiquement significatives.