Statiny a post-ERCP akutní pankreatitida (Stark Project) (Stark)

Úvod:

Akutní pankreatitida (AP) je nejčastější komplikací po ERCP; její výskyt se pohybuje kolem 3,5–4,5 %. Post-ERCP AP (PEAP) je definována jako klinická pankreatitida (nová nebo zhoršená bolest břicha) s amylázou/lipázou alespoň trojnásobkem horní hranice normálu více než 24 hodin po výkonu, vyžadující hospitalizaci nebo prodloužení plánovaného přijetí. Výsledkem je zvýšená nemocnost pacientů, kteří podstupují tuto techniku, a zvýšené výdaje na zdraví v důsledku prodloužených dnů v nemocnici a potřeb pacientů. V této souvislosti byly zkoumány různé strategie k prevenci PEAP, například rektální NSAID (indometacin nebo diklofenak 100 mg těsně před nebo po výkonu) a pankreatické stenty.

Na druhé straně jsou statiny široce užívané léky zaměřené na snížení hladiny cholesterolu v krvi (frekvence užívání statinů může být v USA až 50 % mužů a 36 % žen ve věku 65 až 74 let). Vztah mezi statiny a AP byl kontroverzní. V minulosti se věřilo, že statiny jsou spojovány se zvýšeným rizikem AP. V datovém listu různých mezinárodních lékových agentur najdeme jejich hlavní indikace (hypercholesterolémie, smíšené dyslipidémie, hereditární hypercholesterolémie) a běžné nežádoucí účinky s odkazem na akutní pankreatitidu (myopatie, rhabdomyolýza, hepatitida/žloutenka, akutní pankreatitida…). Kromě toho některé studie, většinou kazuistiky nebo kazuistiky, spojovaly použití různých statinů s léky navozenou AP.

Nedávné důkazy však naznačují opak: Statiny by mohly snížit riziko AP. V retrospektivní longitudinální kohortové studii na datech z velké zdravotnické databáze z Kalifornie (USA), s velkou populací tři miliony devět tisíc lidí, byla incidence AP u subjektů užívajících simvastatin významně nižší než u těch, kteří jej neužívali ( 0,80 (0,80-0,81)/100 000 spotřebitelů/den oproti 1,28 (1,27-1,28) /100 000 žádní spotřebitelé/den; hrubý poměr incidence pro riziko AP při užívání simvastatinu 0,626 (95% interval spolehlivosti (CI) 0,588-0,668, p<0,0001). V této studii měli pacienti, kteří dostávali simvastatin, ve srovnání s referenční populací vyšší pravděpodobnost poruch souvisejících se žlučovými kameny, závislostí na alkoholu nebo hypertriglyceridemií; nicméně riziko AP bylo významně sníženo užíváním simvastatinu. V multivariační analýze byl simvastatin nezávisle spojen se sníženým rizikem pankreatitidy, upravená RR 0,29 (95% CI 0,27-0,31) po úpravě podle věku, pohlaví, rasy/etnické příslušnosti, poruch žlučových kamenů, závislosti na alkoholu, kouření a hypertriglyceridémie. Podobné výsledky byly zaznamenány s atorvastatinem. V metaanalýze 21 randomizovaných kontrolovaných studií zkoumajících účinky terapií modifikujících lipidy na kardiovaskulární příhody byl hodnocen vztah mezi terapií modifikující lipidy a rizikem AP. V této studii byl učiněn závěr, že použití statinových terapií bylo spojeno s nižším rizikem AP, RR 0,79 (95%CI 0,65-0,95; p=0,01). V případové a kontrolní studii z Dánska bylo zkoumáno, zda je užívání statinů spojeno se zvýšeným rizikem akutní pankreatitidy. 2576 poprvé přijatých případů AP bylo kontrolováno pomocí 25 817 genderově shodných kontrol z obecné populace. Předpisy statinů před přijetím s akutní pankreatitidou nebo datum indexu mezi kontrolami byly získány z databází receptů. Jeho nálezy hovoří proti silnému kauzativnímu účinku statinů na riziko akutní pankreatitidy a spekulovalo by se o něm, že by mohl naznačovat mírný ochranný účinek.

Některé studie dokonce spekulují o zlepšení závažnosti AP u pacientů s předchozím užíváním statinů. V prospektivní kohortové studii z Chorvatska, která zahrnovala pacienty s akutní pankreatitidou rozdělené do dvou skupin podle užívání statinů před hospitalizací, bylo závažné onemocnění častější ve skupině bez statinu než ve skupině se statiny (20,6 % vs. 8,7 % p= 0,001) a markery závažnosti byly také vyšší ve skupině bez statinu.

Není jasné, jakým mechanismem mohou statiny příznivě působit na akutní pankreatitidu. Základní studie naznačují, že statiny by mohly působit na specifickou protizánětlivou dráhu, inhibovat je, jak předpokládají experimentální modely. Statinový efekt, který může být relevantní pro AP, zahrnuje blokádu interleukinem 6 zprostředkované Janusovy kinázové/signální dráhy a regulaci rozložené proteinové odpovědi, která je užitečná při modulaci stresové reakce endoplazmatického retikula.

Na základě výše uvedených důkazů je hypotézou studie, že konzumace statinů je spojena se sníženým výskytem PEAP. Navrhuje se prospektivní kohortová studie zaměřená na pacienty podstupující ERCP s cílem porovnat incidenci PEAP mezi pacienty užívajícími statiny a těmi, kteří je neužívají.

Materiály a metody:

Hypotéza: Konzumace statinů snižuje výskyt PEAP. I. Hlavní cíl: Porovnat výskyt PEAP mezi pacienty užívajícími statiny a těmi, kteří je nekonzumují.

II. Sekundární cíle:

• Zkoumat vliv jiných léků, zejména kyseliny acetylsalicylové (ASA), na výskyt PEAP.
• Studujte mechanismus statinů ke snížení výskytu AP.
• Studujte vztah mezi užíváním statinů a závažností AP.

Design Study: Mezinárodní multicentrická kohortová studie (observační, analytická, prospektivní), zaměřená na pacienty podstupující ERCP, s cílem porovnat incidenci PEAP mezi pacienty užívajícími statiny (jakýkoli statin) a těmi, kteří je neužívají.

Získávání dat:

Data byla prospektivně získávána výzkumníky ze zúčastněných center. Po informovaném souhlasu byli pacienti dotazováni před a bezprostředně po ERCP. Podle místní klinické praxe byla většina pacientů přijata na 24 hodin po výkonu za účelem sledování možných post-ERCP komplikací, včetně PEAP. Dříve propuštění pacienti byli poučeni, aby se vrátili v případě příslušných příznaků (přetrvávající bolesti břicha, nevolnost, zvracení, horečka, gastrointestinální krvácení atd.). Jména a identifikační údaje pacientů nebyly zaznamenány do elektronického formuláře kazuistiky, aby byla zajištěna důvěrnost v souladu se zákony na ochranu osobních údajů. Sledování dat prováděl jeden ze spolupracovníků. Byla shromážděna demografická a analytická data, komorbidity, přijatá léčba (konkrétněji statiny a ASA), onemocnění slinivky břišní, výsledky zákroků a postprocedurální komplikace.

Vzorový výpočet:

Výpočet velikosti vzorku byl založen na předpokládané 5% incidenci PEAP mezi uživateli statinů, očekávaném poměru uživatelů statinů k neuživatelům 1:3 a 70% poklesu míry PEAP mezi uživateli statinů. Chyba alfa byla nastavena na 0,05 a chyba beta byla nastavena na 0,20. Podle toho byl vypočten vzorek 1016 pacientů.

Statistická analýza:

Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr (standardní odchylka: SD), medián (interkvartilní rozmezí: IQR) nebo n (%). Normalita byla hodnocena pomocí Shapiro-Wilkova testu. Pro bivariační analýzu byly kvantitativní proměnné porovnány s kvalitativními proměnnými pomocí Studentova t-testu a Mann-Whitneyho U-testu pro 2 kategorie nebo pomocí ANOVA/Kruskal-Wallisových testů pro více než 2 kategorie. Kvalitativní proměnné byly porovnány s chí-kvadrát testem nebo Fisherovým exaktním testem, pokud to bylo potřeba. Multivariační analýza byla provedena pomocí binární logistické regrese. Incidence, poměr šancí (OR) a upravený OR (aOR) byly použity jako míry frekvence a síly asociace a pro OR a aOR byly vypočteny 95% intervaly spolehlivosti (CI). Jak OR (95% CI), tak aOR (95% CI) byly vypočteny pomocí binární logistické regrese (bivariační a multivariační analýza, v daném pořadí). Multivariační model zahrnoval ty proměnné, které dosáhly statistické významnosti v bivariační analýze (p < 0,05), ty proměnné považované za jednoznačné rizikové faktory PEAP podle doporučení ESGE z roku 2014 [1] a profylaktická opatření, jako je periprocedurální rektální podání diklofenaku nebo indomethacin nebo umístění pankreatického stentu. Všechny statistické testy byly dvoustranné a p-hodnoty menší než 0,05 byly považovány za statisticky významné.