Statiner og post-ERCP akut pancreatitis (Stark Project) (Stark)

Introduktion:

Akut pancreatitis (AP) er den hyppigste komplikation efter ERCP; dens forekomst er omkring 3,5-4,5 %. Post-ERCP AP (PEAP) er defineret som en klinisk pancreatitis (nye eller forværrede mavesmerter) med amylase/lipase mindst tre gange den øvre normalgrænse mere end 24 timer efter proceduren, hvilket kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af planlagt adgang. Det resulterer i øget sygelighed for patienter, der gennemgår denne teknik, og et øget sundhedsudgifter på grund af længere indlæggelsesdage og patientbehov. I denne sammenhæng er der undersøgt forskellige strategier til forebyggelse af PEAP, for eksempel rektale NSAID'er (indomethacin eller diclofenac 100 mg lige før eller efter proceduren) og pancreasstents.

På den anden side er statiner meget anvendte lægemidler, der har til formål at sænke kolesterolniveauet i blodet (hyppigheden af ​​statinbrug kan være så høj som 50 % af mændene og 36 % af kvinderne mellem 65 og 74 år i USA). Forholdet mellem statiner og AP har været kontroversielt. Tidligere mente man, at statiner var forbundet med en øget risiko for AP. I datablade for forskellige internationale lægemiddelagenturer kan vi finde deres primære indikationer (hyperkolesterolæmi, blandet dyslipidæmi, arvelig hyperkolesterolæmi) og almindelige bivirkninger med henvisning til akut pancreatitis (myopati, rhabdomyolyse, hepatitis/gulsot, akut pancreatitis...). Desuden har nogle undersøgelser, de fleste af dem case-serier eller case-rapporter, forbundet brugen af ​​forskellige statiner med lægemidler induceret AP.

Nylige beviser tyder dog på det modsatte: Statiner kan reducere risikoen for AP. I et retrospektivt longitudinelt kohortestudie af data fra en stor sundhedsdatabase fra Californien (USA), med en stor befolkning på tre millioner ni tusinde mennesker, var forekomsten af ​​AP blandt forsøgspersoner, der brugte simvastatin, signifikant lavere end dem, der ikke brugte det ( 0,80 (0,80-0,81)/100.000 forbrugere/dag versus 1,28 (1,27-1,28) /100.000 ingen forbrugere/dag; rå incidensratio for risiko for AP med simvastatinbrug 0,626 (95 % konfidensinterval (CI) 0,588-0,668, p<0,0001). I denne undersøgelse var patienter, der fik simvastatin, mere tilbøjelige til at have galdestensrelaterede lidelser, alkoholafhængighed eller hypertriglyceridæmi sammenlignet med referencepopulationen; ikke desto mindre blev risikoen for AP signifikant reduceret ved brug af simvastatin. I multivariat analyse var simvastatin uafhængigt forbundet med reduceret risiko for pancreatitis, justeret RR 0,29 (95 % CI 0,27-0,31) efter justering for alder, køn, race/etnicitet, galdestensforstyrrelser, alkoholafhængighed, rygning og hypertriglyceridæmi. Lignende resultater blev noteret med atorvastatin. I en meta-analyse af 21 randomiserede kontrollerede forsøg, der undersøgte virkningerne af lipid-modificerende terapier på kardiovaskulære hændelser, blev forholdet mellem lipid-modificerende terapier og risikoen for AP vurderet. I denne undersøgelse blev det konkluderet, at brugen af ​​statinbehandlinger var forbundet med en lavere risiko for AP, RR 0,79 (95 %CI 0,65-0,95; p=0,01). I et case-kontrol studie fra Danmark blev det undersøgt, om statinbrug er forbundet med øget risiko for akut pancreatitis. 2576 førstegangsindlagte tilfælde af AP blev kontrolleret med 25.817 kønsmatchede kontroller fra den generelle befolkning. Recepter på statiner før indlæggelse med akut pancreatitis eller indeksdato blandt kontroller blev hentet fra receptdatabaser. Dets resultater taler imod en stærk kausativ virkning af statiner på risikoen for akut pancreatitis, og spekulerede om det kunne indikere en mild beskyttende effekt.

Nogle undersøgelser spekulerer endda om en forbedring i sværhedsgraden af ​​AP blandt patienter med tidligere brug af statiner. I et prospektivt kohortestudie fra Kroatien, som omfattede patienter med akut pancreatitis opdelt i to grupper efter statinbrug før indlæggelse, var alvorlig sygdom mere almindelig i gruppen uden statin end i statingruppen (20,6 % vs. 8,7 % p= 0,001), og sværhedsgradsmarkører var også højere i gruppen uden statin.

Det er ikke klart, hvad der er mekanismen, hvorved statiner kan have en gavnlig effekt på akut pancreatitis. Grundlæggende undersøgelser tyder på, at statiner kunne virke på en specifik anti-inflammatorisk vej, hæmme dem, som antager eksperimentelle modeller. Statineffekt, der kan være relevant for AP, omfatter blokering af den interleukin 6-medierede Janus kinase/signaltransducer-vej og opregulering af det udfoldede proteinrespons, der er nyttigt til at modulere det endoplasmatiske retikulums stressrespons.

Baseret på ovenstående evidens er undersøgelsens hypotese, at statinforbrug er forbundet med en nedsat forekomst af PEAP. Der foreslås et prospektivt kohortestudie, fokuseret på patienter, der gennemgår ERCP, med det formål at sammenligne forekomsten af ​​PEAP blandt patienter, der indtager statiner, og dem, der ikke gør.

Materialer og metoder:

Hypotese: Statinforbrug nedsætter forekomsten af ​​PEAP. I. Hovedformål: Sammenligne forekomsten af ​​PEAP blandt patienter, der indtager statiner, og dem, der ikke gør.

II. Sekundære mål:

• Undersøg effekten af ​​andre lægemidler, især acetylsalicylsyre (ASA), i forekomsten af ​​PEAP.
• Undersøg statinmekanismen for at reducere forekomsten af ​​AP.
• Undersøg forholdet mellem brug af statiner og sværhedsgraden af ​​AP.

Designundersøgelse: International multicentrisk kohorteundersøgelse (observationel, analytisk, prospektiv), fokuseret på patienter, der gennemgår ERCP, med det formål at sammenligne forekomsten af ​​PEAP blandt patienter, der indtager statiner (enhver statin), og dem, der ikke gør.

Dataindsamling:

Data blev prospektivt erhvervet af forskere fra de deltagende centre. Efter informeret samtykke blev patienterne interviewet før og umiddelbart efter ERCP. Ifølge lokal klinisk praksis blev de fleste af patienterne indlagt i 24 timer efter proceduren for at overvåge for mulige post-ERCP-komplikationer, inklusive PEAP. Patienter, der blev udskrevet tidligere, blev bedt om at vende tilbage i tilfælde af bekymrende symptomer (vedvarende mavesmerter, kvalme, opkastning, feber, gastrointestinal blødning osv.). Navne og identifikationsdata på patienterne blev ikke registreret på den elektroniske sagsrapportformular for at sikre fortrolighed i overensstemmelse med databeskyttelseslovgivningen. Dataovervågning blev udført af en af ​​samarbejdspartnerne. Demografiske og analytiske data, komorbiditeter, modtagne behandlinger (mere specifikt statiner og ASA), bugspytkirtelsygdomme, procedureresultater og post-proceduremæssige komplikationer blev indsamlet.

Eksempel på beregning:

Beregningen af ​​stikprøvestørrelsen var baseret på en formodet 5 % forekomst af PEAP blandt ikke-statinbrugere, et forventet forhold på 1:3 mellem statinbrugere og ikke-brugere og et 70 % fald i PEAP-frekvensen blandt statinbrugere. Alfa-fejlen blev sat til 0,05 og beta-fejlen blev sat til 0,20. En stikprøve på 1016 patienter blev i overensstemmelse hermed beregnet.

Statistisk analyse:

Resultaterne er udtrykt som middelværdi (standardafvigelse: SD), median (interkvartilområde: IQR) eller n (%). Normaliteten blev vurderet ved hjælp af Shapiro-Wilk-testen. Til bivariat analyse blev kvantitative variable sammenlignet med kvalitative variable ved hjælp af Student t-test og Mann-Whitney U-test for 2 kategorier eller med ANOVA/Kruskal-Wallis test for mere end 2 kategorier. Kvalitative variable blev sammenlignet med chi-kvadrat-testen eller Fishers eksakte test, hvis det var nødvendigt. Multivariat analyse blev udført ved hjælp af binær logistisk regression. Incidens, odds ratio (OR) og justeret OR (aOR) blev brugt som mål for hyppigheden og styrken af ​​association, og 95% konfidensintervaller (CI'er) blev beregnet for OR og aOR. Både OR (95 % CI) og aOR (95 % CI) blev beregnet ved hjælp af binær logistisk regression (henholdsvis bivariat og multivariat analyse). Den multivariate model inkluderede de variable, der nåede statistisk signifikans i den bivariate analyse (p < 0,05), de variabler, der blev betragtet som bestemte risikofaktorer for PEAP i henhold til 2014 ESGE-retningslinjerne [1], og de profylaktiske foranstaltninger såsom periprocedural rektal administration af diclofenac eller indometacin eller placering af en pancreasstent. Alle statistiske test var 2-halede, og p-værdier på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikante.