Statiner og post-ERCP akutt pankreatitt (Stark Project) (Stark)

Introduksjon:

Akutt pankreatitt (AP) er den hyppigste komplikasjonen etter ERCP; dens forekomst er rundt 3,5-4,5 %. Post-ERCP AP (PEAP) er definert som en klinisk pankreatitt (nye eller forverrede magesmerter) med amylase/lipase minst tre ganger øvre normalgrense mer enn 24 timer etter inngrepet, som krever sykehusinnleggelse eller en forlengelse av planlagt adgang. Det resulterer i økt sykelighet hos pasienter som gjennomgår denne teknikken, og økte helseutgifter på grunn av lengre sykehusdager og pasientbehov. I denne sammenheng er det undersøkt ulike strategier for å forebygge PEAP, for eksempel rektale NSAIDs (indometacin eller diklofenak 100 mg rett før eller etter prosedyre) og pankreasstenter.

På den annen side er statiner mye brukte legemidler som har som mål å senke kolesterolnivået i blodet (hyppigheten av statinbruk kan være så høy som 50 % av mennene og 36 % av kvinnene mellom 65 og 74 år i USA). Forholdet mellom statiner og AP har vært kontroversielt. Tidligere ble det antatt at statiner var assosiert med økt risiko for AP. I datablad for forskjellige internasjonale legemiddelbyråer kan vi finne deres hovedindikasjoner (hyperkolesterolemi, blandet dyslipidemi, arvelig hyperkolesterolemi) og vanlige bivirkninger med referanse til akutt pankreatitt (myopati, rabdomyolyse, hepatitt/gulsott, akutt pankreatitt ...). Dessuten har noen studier, de fleste av dem kasusserier eller kasusrapporter, assosiert bruken av forskjellige statiner med legemidler indusert AP.

Nyere bevis tyder imidlertid på det motsatte: Statiner kan redusere risikoen for AP. I en retrospektiv longitudinell kohortstudie på data fra en stor helsedatabase fra California (USA), med en stor befolkning på tre millioner ni tusen mennesker, var forekomsten av AP blant forsøkspersoner som brukte simvastatin betydelig lavere enn de som ikke brukte det ( 0,80 (0,80-0,81)/100.000 forbrukere/dag kontra 1,28 (1,27-1,28) /100.000 ingen forbrukere/dag; grov insidensratio for risiko for AP med simvastatinbruk 0,626 (95 % konfidensintervall (KI) 0,588-0,668, p<0,0001). I denne studien var det mer sannsynlig at pasienter som fikk simvastatin hadde gallesteinsrelaterte lidelser, alkoholavhengighet eller hypertriglyseridemi sammenlignet med referansepopulasjonen; likevel ble risikoen for AP betydelig redusert ved bruk av simvastatin. I multivariat analyse var simvastatin uavhengig assosiert med redusert risiko for pankreatitt, justert RR 0,29 (95 %CI 0,27-0,31) etter justering for alder, kjønn, rase/etnisitet, gallesteinsforstyrrelser, alkoholavhengighet, røyking og hypertriglyseridemi. Lignende resultater ble notert med atorvastatin. I en meta-analyse av 21 randomiserte kontrollerte studier som undersøkte effekten av lipidmodifiserende terapier på kardiovaskulære hendelser, ble sammenhengen mellom lipidmodifiserende terapier og risiko for AP vurdert. I denne studien ble det konkludert med at bruk av statinbehandlinger var assosiert med lavere risiko for AP, RR 0,79 (95 %CI 0,65-0,95; p=0,01). I en case-kontroll studie fra Danmark ble det undersøkt om statinbruk er assosiert med økt risiko for akutt pankreatitt. 2576 førstegangsinnlagte tilfeller av AP ble kontrollert med 25 817 kjønnsmatchede kontroller fra den generelle befolkningen. Resepter på statiner før innleggelse med akutt pankreatitt eller indeksdato blant kontroller ble hentet fra reseptdatabaser. Funnene taler mot en sterk kausativ effekt av statiner på risikoen for akutt pankreatitt, og spekulerte om det kan indikere en mild beskyttende effekt.

Noen studier spekulerer til og med om en forbedring i alvorlighetsgraden av AP blant pasienter med tidligere bruk av statiner. I en prospektiv kohortstudie fra Kroatia, som inkluderte pasienter med akutt pankreatitt delt inn i to grupper i henhold til statinbruk før sykehusinnleggelse, var alvorlig sykdom mer vanlig i gruppen uten statin enn i statingruppen (20,6 % vs. 8,7 % p= 0,001), og alvorlighetsmarkører var også høyere i gruppen uten statin.

Det er ikke klart hva som er mekanismen som statiner kan ha en gunstig effekt på akutt pankreatitt. Grunnleggende studier tyder på at statiner kunne virke på en spesifikk anti-inflammatorisk vei, hemmet dem, som antar eksperimentelle modeller. Statineffekt som kan være relevant for AP inkluderer blokkering av den interleukin 6-medierte Janus kinase/signaltransduserveien og oppregulering av den utfoldede proteinresponsen som er nyttig for å modulere den endoplasmatiske retikulumstressresponsen.

Basert på bevisene ovenfor, er studiehypotesen at statinforbruk er assosiert med en redusert forekomst av PEAP. Det foreslås en prospektiv kohortstudie, fokusert på pasienter som gjennomgår ERCP, med mål om å sammenligne forekomsten av PEAP blant pasienter som bruker statiner og de som ikke gjør det.

Materialer og metoder:

Hypotese: Statinforbruk reduserer forekomsten av PEAP. I. Hovedmål: Sammenligne forekomsten av PEAP blant pasienter som bruker statiner og de som ikke bruker det.

II. Sekundære mål:

• Undersøk effekten av andre legemidler, spesielt acetylsalisylsyre (ASA), ved forekomst av PEAP.
• Studer statinmekanismen for å redusere forekomsten av AP.
• Studer sammenhengen mellom bruk av statiner og alvorlighetsgraden av AP.

Designstudie: Internasjonal multisentrisk kohortstudie (observasjonsmessig, analytisk, prospektiv), fokusert på pasienter som gjennomgår ERCP, med sikte på å sammenligne forekomsten av PEAP blant pasienter som bruker statiner (hvilket som helst statiner) og de som ikke gjør det.

Datainnsamling:

Data ble prospektivt innhentet av forskere fra de deltakende sentrene. Etter informert samtykke ble pasientene intervjuet før og umiddelbart etter ERCP. I henhold til lokal klinisk praksis ble de fleste av pasientene innlagt i 24 timer etter prosedyren for å overvåke for mulige post-ERCP-komplikasjoner, inkludert PEAP. Pasienter som ble skrevet ut tidligere ble bedt om å komme tilbake ved bekymringsfulle symptomer (vedvarende magesmerter, kvalme, oppkast, feber, gastrointestinal blødning etc.). Navn og identifikasjonsdata til pasientene ble ikke registrert på det elektroniske saksrapportskjemaet for å sikre konfidensialitet i henhold til personvernlovgivningen. Dataovervåking ble utført av en av samarbeidspartnerne. Demografiske og analytiske data, komorbiditeter, mottatt behandling (nærmere bestemt statiner og ASA), bukspyttkjertelsykdommer, prosedyreresultater og post-prosedyrekomplikasjoner ble samlet inn.

Eksempel på beregning:

Beregningen av prøvestørrelsen var basert på en antatt 5 % forekomst av PEAP blant ikke-statinbrukere, et forventet forhold på 1:3 mellom statinbrukere og ikke-brukere, og en 70 % reduksjon av PEAP-frekvensen blant statinbrukere. Alfa-feilen ble satt til 0,05 og beta-feilen ble satt til 0,20. Et utvalg på 1016 pasienter ble derfor beregnet.

Statistisk analyse:

Resultatene er uttrykt som gjennomsnitt (standardavvik: SD), median (interkvartilområde: IQR) eller n (%). Normalitet ble vurdert ved hjelp av Shapiro-Wilk-testen. For bivariat analyse ble kvantitative variabler sammenlignet med kvalitative variabler ved hjelp av Student t-test og Mann-Whitney U-test for 2 kategorier eller med ANOVA/Kruskal-Wallis tester for mer enn 2 kategorier. Kvalitative variabler ble sammenlignet med kjikvadrattesten eller Fishers eksakte test om nødvendig. Multivariat analyse ble utført ved hjelp av binær logistisk regresjon. Forekomst, oddsratio (OR) og justert OR (aOR) ble brukt som mål på frekvensen og styrken av assosiasjoner, og 95 % konfidensintervaller (CI) ble beregnet for OR og aOR. Både OR (95 % KI) og aOR (95 % KI) ble beregnet ved hjelp av binær logistisk regresjon (henholdsvis bivariat og multivariat analyse). Den multivariate modellen inkluderte de variablene som nådde statistisk signifikans i den bivariate analysen (p < 0,05), de variablene som ble betraktet som bestemte risikofaktorer for PEAP i henhold til ESGE-retningslinjene fra 2014 [1], og de profylaktiske tiltakene som periprosedural rektal administrering av diklofenak eller indometacin eller plassering av en bukspyttkjertelstent. Alle statistiske tester var 2-tailed, og p-verdier på mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikante.