Статины и острый панкреатит после ЭРХПГ (Проект Старка) (Stark)

Введение:

Острый панкреатит (ОП) является наиболее частым осложнением после ЭРХПГ; его частота составляет около 3,5-4,5%. АП после ЭРХПГ (PEAP) определяется как клинический панкреатит (новая или усиливающаяся боль в животе) с уровнем амилазы/липазы, по крайней мере, в три раза превышающим верхний предел нормы в течение более чем 24 часов после процедуры, требующий госпитализации или продления планового лечения. допуск. Это приводит к увеличению заболеваемости пациентов, подвергающихся этой методике, и увеличению расходов на здравоохранение из-за продолжительных дней пребывания в больнице и потребностей пациентов. В этом контексте были исследованы различные стратегии предотвращения PEAP, например, ректальные НПВП (индометацин или диклофенак 100 мг непосредственно до или после процедуры) и стенты поджелудочной железы.

С другой стороны, статины являются широко используемыми препаратами, направленными на снижение уровня холестерина в крови (частота использования статинов может достигать 50% мужчин и 36% женщин в возрасте от 65 до 74 лет в США). Взаимосвязь между статинами и АП остается спорной. Раньше считалось, что статины связаны с повышенным риском ОП. В таблицах данных различных международных агентств по лекарственным средствам мы можем найти их основные показания (гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия, наследственная гиперхолестеринемия) и общие побочные эффекты, связанные с острым панкреатитом (миопатия, рабдомиолиз, гепатит/желтуха, острый панкреатит…). Кроме того, некоторые исследования, большинство из которых представляют собой серии случаев или описания случаев, связывают использование различных статинов с лекарственными препаратами, индуцирующими ОП.

Однако недавние данные свидетельствуют об обратном: статины могут снизить риск ОП. В ретроспективном продольном когортном исследовании на основе данных большой базы данных здравоохранения из Калифорнии (США) с большой численностью населения в три миллиона девять тысяч человек частота ОП среди субъектов, принимавших симвастатин, была значительно ниже, чем у тех, кто его не применял ( 0,80 (0,80-0,81)/100.000 потребителей/день против 1,28 (1,27-1,28)/100 000 нет потребителей/день; общий коэффициент заболеваемости риском ОП при применении симвастатина 0,626 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,588-0,668, р<0,0001). В этом исследовании у пациентов, получавших симвастатин, чаще наблюдались расстройства, связанные с желчнокаменной болезнью, алкогольной зависимостью или гипертриглицеридемией, по сравнению с контрольной группой; тем не менее, риск ОП был значительно снижен при использовании симвастатина. По данным многофакторного анализа, симвастатин был независимо связан со снижением риска панкреатита, скорректированный ОР 0,29 (95% ДИ 0,27–0,31). после поправки на возраст, пол, расу/этническую принадлежность, желчнокаменную болезнь, алкогольную зависимость, курение и гипертриглицеридемию. Аналогичные результаты были отмечены при применении аторвастатина. В метаанализе 21 рандомизированного контролируемого исследования, изучавшего влияние липидмодифицирующей терапии на сердечно-сосудистые события, оценивалась связь между липидмодифицирующей терапией и риском ОП. В этом исследовании был сделан вывод, что использование терапии статинами было связано с более низким риском ОП, ОР 0,79 (95% ДИ 0,65-0,95; р=0,01). В исследовании «случай-контроль», проведенном в Дании, изучалось, связано ли использование статинов с повышенным риском развития острого панкреатита. 2576 впервые госпитализированных случаев ОП были проконтролированы с помощью 25 817 контрольных групп соответствующего пола из общей популяции. Рецепты на статины до госпитализации с острым панкреатитом или даты индексации среди контрольной группы были получены из баз данных рецептов. Результаты исследования говорят против сильного причинного влияния статинов на риск острого панкреатита, и предполагается, что это может указывать на мягкий защитный эффект.

Некоторые исследования даже предполагают улучшение тяжести ОП среди пациентов, ранее принимавших статины. В проспективном когортном исследовании, проведенном в Хорватии, в которое были включены пациенты с острым панкреатитом, разделенные на две группы в зависимости от приема статинов до госпитализации, тяжелое заболевание чаще наблюдалось в группе, не принимавшей статины, чем в группе, принимавшей статины (20,6% против 8,7% p=). 0,001), а маркеры тяжести также были выше в группе без статинов.

Неясно, каков механизм, посредством которого статины могут оказывать благотворное влияние на острый панкреатит. Фундаментальные исследования показывают, что статины могут действовать на определенный противовоспалительный путь, ингибируя их, как предполагают экспериментальные модели. Эффект статинов, который может иметь отношение к АП, включает блокаду опосредованного интерлейкином 6 пути Янус-киназы/преобразователя сигнала и повышающую регуляцию реакции развернутого белка, помогающую модулировать стрессовую реакцию эндоплазматического ретикулума.

На основании приведенных выше данных гипотеза исследования заключается в том, что потребление статинов связано со снижением заболеваемости PEAP. Предлагается проспективное когортное исследование, ориентированное на пациентов, перенесших ЭРХПГ, с целью сравнить частоту возникновения PEAP среди пациентов, принимающих статины, и тех, кто этого не делает.

Материал и методы:

Гипотеза: Потребление статинов снижает частоту возникновения PEAP. I. Основная цель: сравнить частоту возникновения PEAP среди пациентов, принимающих статины, и тех, кто не принимает их.

II. Второстепенные цели:

• Изучите влияние других препаратов, особенно ацетилсалициловой кислоты (АСК), на частоту возникновения PEAP.
• Изучите механизм снижения заболеваемости ОП статинами.
• Изучите взаимосвязь между применением статинов и тяжестью ОП.

Дизайн исследования: Международное многоцентровое когортное исследование (обсервационное, аналитическое, проспективное), ориентированное на пациентов, перенесших ЭРХПГ, с целью сравнить частоту возникновения PEAP среди пациентов, принимающих статины (любые статины), и тех, кто этого не делает.

Получение данных:

Данные были проспективно получены исследователями из участвующих центров. После информированного согласия пациенты были опрошены до и сразу после ЭРХПГ. Согласно местной клинической практике, большинство пациентов госпитализировались в течение 24 часов после процедуры для мониторинга возможных осложнений после ЭРХПГ, включая ПЭАП. Пациентам, выписанным ранее, было рекомендовано вернуться в случае появления тревожных симптомов (постоянная боль в животе, тошнота, рвота, лихорадка, желудочно-кишечное кровотечение и т. д.). Имена и идентификационные данные пациентов не были записаны в электронной форме истории болезни в целях обеспечения конфиденциальности в соответствии с законодательством о защите данных. Мониторинг данных проводил один из сотрудников. Были собраны демографические и аналитические данные, сопутствующие заболевания, полученное лечение (точнее статины и АСК), заболевания поджелудочной железы, результаты процедур и постпроцедурные осложнения.

Пример расчета:

Расчет размера выборки был основан на предполагаемой 5%-ной частоте PEAP среди пользователей, не принимавших статины, ожидаемом соотношении 1:3 среди пользователей, не принимавших статины, и на 70%-ном снижении уровня PEAP среди пользователей статинов. Альфа-ошибка была установлена ​​на 0,05, а бета-ошибка — на 0,20. Соответственно была рассчитана выборка из 1016 пациентов.

Статистический анализ:

Результаты выражаются в виде среднего значения (стандартное отклонение: SD), медианы (межквартильный размах: IQR) или n (%). Нормальность оценивали с помощью теста Шапиро-Уилка. Для двумерного анализа количественные переменные сравнивались с качественными переменными с помощью t-критерия Стьюдента и U-критерия Манна-Уитни для 2 категорий или с помощью критериев ANOVA/Краскала-Уоллиса для более чем 2 категорий. Качественные переменные сравнивались с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, если это необходимо. Многомерный анализ проводился с помощью бинарной логистической регрессии. Заболеваемость, отношение шансов (ОШ) и скорректированное ОШ (aOR) использовались в качестве показателей частоты и силы ассоциации, а для OR и aOR рассчитывались 95% доверительные интервалы (ДИ). Как ОШ (95% ДИ), так и ОШ (95% ДИ) рассчитывали с помощью бинарной логистической регрессии (двумерный и многомерный анализ соответственно). Многомерная модель включала те переменные, которые достигли статистической значимости в двумерном анализе (p <0,05), те переменные, которые считались определенными факторами риска PEAP в соответствии с рекомендациями ESGE 2014 г. [1], а также профилактические меры, такие как перипроцедуральное ректальное введение диклофенака. или индометацин или установка стента поджелудочной железы. Все статистические тесты были двусторонними, а значения p менее 0,05 считались статистически значимыми.