Statine e pancreatite acuta post-ERCP (Progetto Stark) (Stark)

Introduzione:

La pancreatite acuta (AP) è la complicanza più frequente dopo ERCP; la sua incidenza si aggira intorno al 3,5-4,5%. L'AP post-ERCP (PEAP) è definita come una pancreatite clinica (dolore addominale nuovo o peggiorato) con amilasi/lipasi almeno tre volte il limite superiore della norma a più di 24 ore dalla procedura, che richiede il ricovero ospedaliero o un prolungamento del trattamento programmato. ammissione. Ciò si traduce in un aumento della morbilità dei pazienti sottoposti a questa tecnica e in un aumento della spesa sanitaria, a causa dei giorni di ricovero prolungati e delle esigenze dei pazienti. In questo contesto, sono state studiate diverse strategie per prevenire la PEAP, ad esempio i FANS rettali (indometacina o diclofenac 100 mg appena prima o dopo la procedura) e gli stent pancreatici.

D'altra parte, le statine sono farmaci ampiamente utilizzati volti ad abbassare i livelli di colesterolo nel sangue (la frequenza dell'uso di statine può raggiungere il 50% degli uomini e il 36% delle donne di età compresa tra 65 e 74 anni negli Stati Uniti). La relazione tra statine e AP è stata controversa. In passato si credeva che le statine fossero associate ad un aumento del rischio di AP. Nelle schede tecniche di diverse Agenzie Internazionali del Farmaco, possiamo trovare le loro principali indicazioni (ipercolesterolemia, dislipidemia mista, ipercolesterolemia ereditaria) e gli effetti avversi comuni con riferimento alla pancreatite acuta (miopatia, rabdomiolisi, epatite/ittero, pancreatite acuta…). Inoltre, alcuni studi, la maggior parte dei quali case series o case report, hanno associato l'uso di diverse statine con l'AP indotta da farmaci.

Tuttavia, prove recenti suggeriscono il contrario: le statine potrebbero ridurre il rischio di AP. In uno studio di coorte longitudinale retrospettivo sui dati di un grande database sanitario della California (USA), con una popolazione di tre milioni e novemila persone, l’incidenza di AP tra i soggetti che utilizzavano la simvastatina era significativamente inferiore rispetto a chi non la utilizzava ( 0,80 (0,80-0,81)/100.000 consumatori/giorno rispetto a 1,28 (1,27-1,28) /100.000 nessun consumatore/giorno; rapporto grezzo del tasso di incidenza del rischio di AP con l’uso di simvastatina 0,626 (intervallo di confidenza al 95% (CI) 0,588-0,668, p<0,0001). In questo studio i pazienti che avevano ricevuto simvastatina avevano maggiori probabilità di avere disturbi correlati ai calcoli biliari, dipendenza da alcol o ipertrigliceridemia rispetto alla popolazione di riferimento; tuttavia, il rischio di AP era significativamente ridotto con l'uso di simvastatina. Nell'analisi multivariata, la simvastatina è stata associata in modo indipendente a un ridotto rischio di pancreatite, RR aggiustato 0,29 (IC 95% 0,27-0,31) dopo aver aggiustato i dati per età, sesso, razza/etnia, calcoli biliari, dipendenza da alcol, fumo e ipertrigliceridemia. Risultati simili sono stati notati con atorvastatina. In una meta-analisi di 21 studi randomizzati e controllati che hanno valutato gli effetti delle terapie ipolipemizzanti sugli eventi cardiovascolari, è stata valutata la relazione tra le terapie ipolipemizzanti e il rischio di AP. In questo studio si è concluso che l'uso di terapie con statine era associato a un minor rischio di AP, RR 0,79 (IC 95% 0,65-0,95; p=0,01). In uno studio caso-controllo condotto in Danimarca, è stato esaminato se l'uso di statine fosse associato ad un aumento del rischio di pancreatite acuta. Sono stati controllati 2.576 casi di AP ammessi per la prima volta con 25.817 controlli abbinati per genere provenienti dalla popolazione generale. Le prescrizioni di statine prima del ricovero per pancreatite acuta o la data indice tra i controlli sono state recuperate dai database di prescrizione. I suoi risultati parlano contro un forte effetto causale delle statine sul rischio di pancreatite acuta e le ipotesi a riguardo potrebbero indicare un lieve effetto protettivo.

Alcuni studi ipotizzano addirittura un miglioramento della gravità dell’AP tra i pazienti con precedente utilizzo di statine. In uno studio prospettico di coorte condotto in Croazia, che includeva pazienti con pancreatite acuta divisi in due gruppi in base all'uso di statine prima del ricovero ospedaliero, la malattia grave era più comune nel gruppo senza statine rispetto al gruppo con statine (20,6% vs 8,7% p= 0,001) e anche i marcatori di gravità erano più alti nel gruppo senza statina.

Non è chiaro quale sia il meccanismo attraverso il quale le statine potrebbero avere un effetto benefico sulla pancreatite acuta. Studi di base suggeriscono che le statine potrebbero agire su una specifica via antinfiammatoria, inibendola, come ipotizzano modelli sperimentali. Gli effetti delle statine che possono essere rilevanti per l'AP includono il blocco della via Janus chinasi/trasduttore del segnale mediata dall'interleuchina 6 e la regolazione della risposta proteica non ripiegata utile nel modulare la risposta allo stress del reticolo endoplasmatico.

Sulla base delle evidenze sopra riportate, l’ipotesi dello studio è che il consumo di statine sia associato ad una ridotta incidenza di PEAP. Viene proposto uno studio prospettico di coorte, focalizzato su pazienti sottoposti a ERCP, con l'obiettivo di confrontare l'incidenza di PEAP tra i pazienti che consumano statine e quelli che non le fanno.

Materiale e metodi:

Ipotesi: il consumo di statine diminuisce l'incidenza della PEAP. I. Obiettivo principale: confrontare l'incidenza della PEAP tra i pazienti che consumano statine e quelli che non le fanno.

II. Obiettivi secondari:

• Studiare l'effetto di altri farmaci, in particolare dell'acido acetilsalicilico (ASA), sull'incidenza della PEAP.
• Studiare il meccanismo delle statine per ridurre l'incidenza dell'AP.
• Studiare la relazione tra l'uso delle statine e la gravità dell'AP.

Disegno dello studio: studio internazionale di coorte multicentrico (osservazionale, analitico, prospettico), focalizzato su pazienti sottoposti a ERCP, con l'obiettivo di confrontare l'incidenza di PEAP tra i pazienti che assumono statine (qualsiasi statina) e quelli che non le fanno.

Acquisizione dei dati:

I dati sono stati acquisiti in modo prospettico dai ricercatori dei centri partecipanti. Dopo il consenso informato, i pazienti sono stati intervistati prima e immediatamente dopo l’ERCP. Secondo la pratica clinica locale, la maggior parte dei pazienti è stata ricoverata per 24 ore dopo la procedura per monitorare possibili complicanze post-ERCP, inclusa la PEAP. Ai pazienti dimessi prima è stato chiesto di ritornare in caso di sintomi preoccupanti (dolore addominale persistente, nausea, vomito, febbre, sanguinamento gastrointestinale ecc.). I nomi e i dati identificativi dei pazienti non sono stati registrati sul modulo elettronico di segnalazione dei casi al fine di garantire la riservatezza in conformità con le leggi sulla protezione dei dati. Il monitoraggio dei dati è stato eseguito da uno dei collaboratori. Sono stati raccolti dati demografici e analitici, comorbidità, trattamenti ricevuti (più specificatamente statine e ASA), malattie pancreatiche, risultati delle procedure e complicanze post-procedurali.

Calcolo di esempio:

Il calcolo della dimensione del campione era basato su una presunta incidenza del 5% di PEAP tra i non utilizzatori di statine, un rapporto atteso di 1:3 tra utilizzatori di statine e non utilizzatori e una diminuzione del 70% del tasso di PEAP tra gli utilizzatori di statine. L'errore alfa è stato impostato su 0,05 e l'errore beta su 0,20. È stato quindi calcolato un campione di 1016 pazienti.

Analisi statistica:

I risultati sono espressi come media (deviazione standard: DS), mediana (intervallo interquartile: IQR) o n (%). La normalità è stata valutata mediante il test di Shapiro-Wilk. Per l'analisi bivariata, le variabili quantitative sono state confrontate con variabili qualitative mediante il test t di Student e il test U di Mann-Whitney per 2 categorie o con i test ANOVA/Kruskal-Wallis per più di 2 categorie. Le variabili qualitative sono state confrontate con il test chi-quadrato o con il test esatto di Fisher, se necessario. L'analisi multivariata è stata eseguita mediante regressione logistica binaria. L'incidenza, l'odds ratio (OR) e l'OR aggiustato (aOR) sono stati utilizzati come misure della frequenza e della forza dell'associazione, e gli intervalli di confidenza (IC) al 95% sono stati calcolati per OR e aOR. Sia l'OR (IC al 95%) che l'aOR (IC al 95%) sono stati calcolati mediante regressione logistica binaria (analisi bivariata e multivariata, rispettivamente). Il modello multivariato includeva quelle variabili che hanno raggiunto la significatività statistica nell'analisi bivariata (p < 0,05), quelle variabili considerate come fattori di rischio definiti di PEAP secondo le linee guida ESGE del 2014 [1] e le misure profilattiche come la somministrazione rettale periprocedurale di diclofenac o indometacina o posizionamento di uno stent pancreatico. Tutti i test statistici erano a due code e i valori p inferiori a 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi.