Statine und akute Pankreatitis nach ERCP (Stark-Projekt) (Stark)

Einführung:

Akute Pankreatitis (AP) ist die häufigste Komplikation nach ERCP; die Inzidenz liegt bei etwa 3,5–4,5 %. Post-ERCP AP (PEAP) ist definiert als eine klinische Pankreatitis (neue oder verstärkte Bauchschmerzen) mit Amylase/Lipase von mindestens dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts mehr als 24 Stunden nach dem Eingriff, was eine Krankenhauseinweisung oder eine geplante Verlängerung erfordert Zulassung. Dies führt zu einer erhöhten Morbidität von Patienten, die sich dieser Technik unterziehen, und zu einem Anstieg der Gesundheitsausgaben aufgrund längerer Krankenhaustage und Patientenbedürfnissen. In diesem Zusammenhang wurden verschiedene Strategien zur PEAP-Prävention untersucht, beispielsweise rektale NSAIDs (Indomethacin oder Diclofenac 100 mg kurz vor oder nach dem Eingriff) und Pankreasstents.

Andererseits sind Statine weit verbreitete Medikamente zur Senkung des Cholesterinspiegels im Blut (die Häufigkeit der Verwendung von Statinen kann in den USA bei bis zu 50 % der Männer und 36 % der Frauen im Alter zwischen 65 und 74 Jahren liegen). Der Zusammenhang zwischen Statinen und AP ist umstritten. In der Vergangenheit wurde angenommen, dass Statine mit einem erhöhten AP-Risiko verbunden seien. In Datenblättern verschiedener internationaler Arzneimittelbehörden finden wir deren Hauptindikationen (Hypercholesterinämie, gemischte Dyslipidämien, hereditäre Hypercholesterinämie) und häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis (Myopathie, Rhabdomyolyse, Hepatitis/Gelbsucht, akute Pankreatitis…). Darüber hinaus haben einige Studien, die meisten davon Fallserien oder Fallberichte, die Verwendung verschiedener Statine mit medikamenteninduzierter AP in Verbindung gebracht.

Jüngste Erkenntnisse deuten jedoch auf das Gegenteil hin: Statine könnten das AP-Risiko verringern. In einer retrospektiven Längsschnitt-Kohortenstudie mit Daten aus einer großen Gesundheitsdatenbank aus Kalifornien (USA) mit einer großen Bevölkerung von drei Millionen neuntausend Menschen war die Inzidenz von AP bei Probanden, die Simvastatin verwendeten, signifikant niedriger als bei denen, die es nicht verwendeten ( 0,80 (0,80-0,81)/100.000 Verbraucher/Tag versus 1,28 (1,27-1,28)/100.000 keine Verbraucher/Tag; Rohes Inzidenzratenverhältnis für das AP-Risiko bei Simvastatin-Einnahme 0,626 (95 %-Konfidenzintervall (KI) 0,588–0,668, p<0,0001). In dieser Studie war bei Patienten, die Simvastatin erhielten, im Vergleich zur Referenzpopulation ein höheres Risiko für Erkrankungen im Zusammenhang mit Gallensteinen, Alkoholabhängigkeit oder Hypertriglyzeridämie vorhanden. Dennoch wurde das AP-Risiko durch die Anwendung von Simvastatin deutlich reduziert. In der multivariaten Analyse war Simvastatin unabhängig mit einem verringerten Risiko einer Pankreatitis verbunden, angepasstes RR 0,29 (95 %-KI 0,27–0,31). nach Anpassung an Alter, Geschlecht, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, Gallensteinerkrankungen, Alkoholabhängigkeit, Rauchen und Hypertriglyceridämie. Ähnliche Ergebnisse wurden mit Atorvastatin beobachtet. In einer Metaanalyse von 21 randomisierten kontrollierten Studien, die die Wirkung von lipidmodifizierenden Therapien auf kardiovaskuläre Ereignisse untersuchten, wurde der Zusammenhang zwischen lipidmodifizierenden Therapien und dem AP-Risiko untersucht. In dieser Studie wurde der Schluss gezogen, dass die Verwendung von Statintherapien mit einem geringeren AP-Risiko verbunden war, RR 0,79 (95 %-KI 0,65–0,95; p=0,01). In einer Fall-Kontroll-Studie aus Dänemark wurde untersucht, ob die Einnahme von Statinen mit einem erhöhten Risiko einer akuten Pankreatitis verbunden ist. 2.576 erstmals aufgenommene AP-Fälle wurden mit 25.817 geschlechtsangepassten Kontrollpersonen aus der Allgemeinbevölkerung kontrolliert. Verschreibungen für Statine vor der Aufnahme mit akuter Pankreatitis oder Indexdaten bei den Kontrollpersonen wurden aus Verschreibungsdatenbanken abgerufen. Seine Ergebnisse sprechen gegen einen starken ursächlichen Einfluss von Statinen auf das Risiko einer akuten Pankreatitis und darüber spekuliert, könnte auf eine milde protektive Wirkung hinweisen.

Einige Studien spekulieren sogar über eine Verbesserung des Schweregrads der AP bei Patienten, die zuvor Statine eingenommen haben. In einer prospektiven Kohortenstudie aus Kroatien, an der Patienten mit akuter Pankreatitis teilnahmen, die je nach Statinanwendung vor dem Krankenhausaufenthalt in zwei Gruppen eingeteilt wurden, traten schwere Erkrankungen in der Gruppe ohne Statin häufiger auf als in der Statingruppe (20,6 % vs. 8,7 % p=). 0,001) und die Schweregradmarker waren in der Gruppe ohne Statin ebenfalls höher.

Es ist nicht klar, über welchen Mechanismus Statine eine positive Wirkung auf die akute Pankreatitis haben könnten. Grundlegende Studien deuten darauf hin, dass Statine auf einen bestimmten entzündungshemmenden Weg wirken und diese hemmen könnten, wie experimentelle Modelle vermuten. Zu den Statineffekten, die für AP relevant sein können, gehören die Blockade des Interleukin-6-vermittelten Janus-Kinase-/Signalwandlerwegs und die Hochregulierung der entfalteten Proteinreaktion, die bei der Modulation der Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums hilfreich ist.

Basierend auf den oben genannten Beweisen lautet die Studienhypothese, dass der Konsum von Statinen mit einer verringerten Inzidenz von PEAP verbunden ist. Es wird eine prospektive Kohortenstudie vorgeschlagen, die sich auf Patienten konzentriert, die sich einer ERCP unterziehen, mit dem Ziel, die Inzidenz von PEAP bei Patienten, die Statine einnehmen, und solchen, die dies nicht tun, zu vergleichen.

Material und Methoden:

Hypothese: Der Konsum von Statinen verringert die Inzidenz von PEAP. I. Hauptziel: Vergleich der Inzidenz von PEAP bei Patienten, die Statine konsumieren, und solchen, die dies nicht tun.

II. Sekundäre Ziele:

• Untersuchen Sie die Wirkung anderer Medikamente, insbesondere Acetylsalicylsäure (ASS), auf die Inzidenz von PEAP.
• Untersuchen Sie den Statin-Mechanismus zur Verringerung der AP-Inzidenz.
• Untersuchen Sie den Zusammenhang zwischen der Verwendung von Statinen und dem Schweregrad der AP.

Designstudie: Internationale multizentrische Kohortenstudie (beobachtend, analytisch, prospektiv) mit Schwerpunkt auf Patienten, die sich einer ERCP unterziehen, mit dem Ziel, die Inzidenz von PEAP bei Patienten, die Statine (alle Statin) konsumieren, und solchen, die dies nicht tun, zu vergleichen.

Datenerfassung:

Die Daten wurden prospektiv von Forschern der teilnehmenden Zentren erfasst. Nach Einverständniserklärung wurden die Patienten vor und unmittelbar nach der ERCP befragt. Gemäß der örtlichen klinischen Praxis wurden die meisten Patienten 24 Stunden nach dem Eingriff stationär aufgenommen, um mögliche Komplikationen nach der ERCP, einschließlich PEAP, zu überwachen. Früher entlassene Patienten wurden angewiesen, bei besorgniserregenden Symptomen (anhaltende Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Magen-Darm-Blutungen usw.) wiederzukommen. Namen und Identifikationsdaten der Patienten wurden aus Gründen der datenschutzrechtlichen Vertraulichkeit nicht auf dem elektronischen Fallberichtsformular erfasst. Die Datenüberwachung wurde von einem der Mitarbeiter durchgeführt. Es wurden demografische und analytische Daten, Komorbiditäten, erhaltene Behandlungen (insbesondere Statine und ASS), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse, Verfahrensergebnisse und Komplikationen nach dem Eingriff erfasst.

Beispielrechnung:

Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf einer angenommenen PEAP-Inzidenz von 5 % bei Nicht-Statin-Anwendern, einem erwarteten Verhältnis von 1:3 von Statin-Anwendern zu Nicht-Anwendern und einem Rückgang der PEAP-Rate um 70 % bei Statin-Anwendern. Der Alpha-Fehler wurde auf 0,05 und der Beta-Fehler auf 0,20 festgelegt. Dementsprechend wurde eine Stichprobe von 1016 Patienten berechnet.

Statistische Analyse:

Die Ergebnisse werden als Mittelwert (Standardabweichung: SD), Median (Interquartilbereich: IQR) oder n (%) ausgedrückt. Die Normalität wurde mittels Shapiro-Wilk-Test beurteilt. Für die bivariate Analyse wurden quantitative Variablen mit qualitativen Variablen mittels Student-t-Test und Mann-Whitney-U-Test für 2 Kategorien oder mit ANOVA/Kruskal-Wallis-Tests für mehr als 2 Kategorien verglichen. Qualitative Variablen wurden bei Bedarf mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen. Die multivariate Analyse wurde mittels binärer logistischer Regression durchgeführt. Als Maß für die Häufigkeit und Stärke der Assoziation wurden Inzidenz, Odds Ratio (OR) und angepasstes OR (aOR) verwendet, und für OR und aOR wurden 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) berechnet. Sowohl OR (95 %-KI) als auch aOR (95 %-KI) wurden mittels binärer logistischer Regression (bivariate bzw. multivariate Analyse) berechnet. Das multivariate Modell umfasste diejenigen Variablen, die in der bivariaten Analyse statistische Signifikanz erreichten (p < 0,05), diejenigen Variablen, die gemäß den ESGE-Richtlinien von 2014 [1] als eindeutige Risikofaktoren für PEAP gelten, und die prophylaktischen Maßnahmen wie die periprozedurale rektale Verabreichung von Diclofenac oder Indomethacin oder Platzierung eines Pankreasstents. Alle statistischen Tests waren zweiseitig und p-Werte von weniger als 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.