Statines en post-ERCP acute pancreatitis (Stark Project) (Stark)

Invoering:

Acute pancreatitis (AP) is de meest voorkomende complicatie na ERCP; de incidentie bedraagt ​​ongeveer 3,5-4,5%. Post-ERCP AP (PEAP) wordt gedefinieerd als een klinische pancreatitis (nieuwe of verergerde buikpijn) met amylase/lipase van ten minste drie keer de bovengrens van normaal meer dan 24 uur na de procedure, waardoor ziekenhuisopname of een verlenging van de geplande behandeling nodig is. erkenning. Het resulteert in een verhoogde morbiditeit van patiënten die deze techniek ondergaan, en in een stijging van de gezondheidszorguitgaven, als gevolg van langere ziekenhuisdagen en patiëntbehoeften. In deze context zijn verschillende strategieën onderzocht om PEAP te voorkomen, bijvoorbeeld rectale NSAID's (indomethacine of diclofenac 100 mg vlak voor of na de procedure) en pancreasstents.

Aan de andere kant zijn statines veelgebruikte medicijnen die bedoeld zijn om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen (de frequentie van statinegebruik kan oplopen tot 50% van de mannen en 36% van de vrouwen tussen de 65 en 74 jaar in de VS). De relatie tussen statines en AP is controversieel. In het verleden werd aangenomen dat statines geassocieerd waren met een verhoogd risico op AP. In de gegevensbladen van verschillende internationale geneesmiddelenagentschappen kunnen we hun voornaamste indicaties (hypercholesterolemie, gemengde dyslipidemie, erfelijke hypercholesterolemie) en vaak voorkomende bijwerkingen vinden met betrekking tot acute pancreatitis (myopathie, rhabdomyolyse, hepatitis/geelzucht, acute pancreatitis…). Bovendien hebben sommige onderzoeken, waarvan de meeste casusreeksen of casusrapporten zijn, het gebruik van verschillende statines in verband gebracht met door geneesmiddelen geïnduceerde AP.

Recent bewijs suggereert echter het tegenovergestelde: statines zouden het risico op AP kunnen verminderen. In een retrospectief longitudinaal cohortonderzoek op gegevens uit een grote gezondheidsdatabase uit Californië (VS), met een grote populatie van drie miljoen negenduizend mensen, was de incidentie van AP onder proefpersonen die simvastatine gebruikten aanzienlijk lager dan bij degenen die het niet gebruikten ( 0,80 (0,80-0,81)/100.000 consumenten/dag versus 1,28 (1,27-1,28) /100.000 geen consumenten/dag; ruwe incidentieratio voor het risico op AP bij gebruik van simvastatine 0,626 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,588-0,668, p<0,0001). In dit onderzoek hadden patiënten die simvastatine kregen een grotere kans op galsteengerelateerde aandoeningen, alcoholafhankelijkheid of hypertriglyceridemie vergeleken met de referentiepopulatie; niettemin werd het risico op AP aanzienlijk verminderd bij gebruik van simvastatine. In multivariate analyse werd simvastatine onafhankelijk geassocieerd met een verlaagd risico op pancreatitis, aangepast RR 0,29 (95%CI 0,27-0,31) na correctie voor leeftijd, geslacht, ras/etniciteit, galsteenaandoeningen, alcoholafhankelijkheid, roken en hypertriglyceridemie. Soortgelijke resultaten werden waargenomen met atorvastatine. In een meta-analyse van 21 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar de effecten van lipidenmodificerende therapieën op cardiovasculaire voorvallen, werd de relatie tussen lipidenmodificerende therapieën en het risico op AP beoordeeld. In deze studie werd geconcludeerd dat het gebruik van statinetherapieën geassocieerd was met een lager risico op AP, RR 0,79 (95%CI 0,65-0,95; p=0,01). In een patiëntcontroleonderzoek uit Denemarken werd onderzocht of het gebruik van statines geassocieerd is met een verhoogd risico op acute pancreatitis. Er werden 2576 voor het eerst opgenomen gevallen van AP gecontroleerd, waarvan 25 817 op geslacht afgestemde controles uit de algemene bevolking. Recepten voor statines voorafgaand aan opname met acute pancreatitis of indexdatum onder controles werden opgehaald uit receptendatabases. De bevindingen spreken tegen een sterk oorzakelijk effect van statines op het risico op acute pancreatitis, en er wordt over gespeculeerd dat dit zou kunnen wijzen op een mild beschermend effect.

Sommige onderzoeken speculeren zelfs over een verbetering van de ernst van AP bij patiënten die eerder statines hebben gebruikt. In een prospectieve cohortstudie uit Kroatië, waarin patiënten met acute pancreatitis werden opgenomen, verdeeld in twee groepen op basis van statinegebruik voorafgaand aan de ziekenhuisopname, kwam ernstige ziekte vaker voor in de groep zonder statines dan in de statinegroep (20,6% vs. 8,7% p= 0,001), en de ernstmarkers waren ook hoger in de groep zonder statines.

Het is niet duidelijk via welk mechanisme statines een gunstig effect kunnen hebben op acute pancreatitis. Fundamentele studies suggereren dat statines op een specifieke ontstekingsremmende route zouden kunnen inwerken en deze zouden kunnen remmen, zoals experimentele modellen veronderstellen. Statine-effecten die relevant kunnen zijn voor AP omvatten blokkade van de door interleukine 6 gemedieerde Janus kinase/signaaltransducerroute en opwaartse regulatie van de ongevouwen eiwitrespons die nuttig is bij het moduleren van de stressrespons op het endoplasmatisch reticulum.

Gebaseerd op het bovenstaande bewijsmateriaal is de onderzoekshypothese dat de consumptie van statines geassocieerd is met een verminderde incidentie van PEAP. Er wordt een prospectieve cohortstudie voorgesteld, gericht op patiënten die ERCP ondergaan, met als doel de incidentie van PEAP te vergelijken onder patiënten die statines gebruiken en degenen die dat niet doen.

Materiaal en methoden:

Hypothese: Statinesconsumptie vermindert de incidentie van PEAP. I. Hoofddoel: Vergelijk de incidentie van PEAP onder patiënten die statines gebruiken en bij patiënten die dat niet doen.

II. Secundaire doelstellingen:

• Onderzoek het effect van andere geneesmiddelen, vooral acetylsalicylzuur (ASA), op de incidentie van PEAP.
• Bestudeer het statinemechanisme om de incidentie van AP te verminderen.
• Bestudeer de relatie tussen het gebruik van statines en de ernst van AP.

Ontwerpstudie: Internationale multicentrische cohortstudie (observationeel, analytisch, prospectief), gericht op patiënten die ERCP ondergaan, met als doel de incidentie van PEAP te vergelijken onder patiënten die statines gebruiken (welke statine dan ook) en degenen die dat niet doen.

Gegevensverzameling:

Gegevens werden prospectief verkregen door onderzoekers van de deelnemende centra. Na geïnformeerde toestemming werden de patiënten vóór en onmiddellijk na ERCP geïnterviewd. Volgens de lokale klinische praktijk werden de meeste patiënten na de procedure 24 uur opgenomen om te controleren op mogelijke post-ERCP-complicaties, waaronder PEAP. Patiënten die eerder werden ontslagen, kregen de instructie om terug te keren bij zorgwekkende symptomen (aanhoudende buikpijn, misselijkheid, braken, koorts, maag-darmbloedingen etc.). Namen en identificatiegegevens van de patiënten werden niet vastgelegd op het elektronische casusrapportformulier om de vertrouwelijkheid te garanderen in overeenstemming met de wetgeving inzake gegevensbescherming. De datamonitoring werd uitgevoerd door een van de medewerkers. Demografische en analytische gegevens, comorbiditeiten, ontvangen behandelingen (meer specifiek statines en ASA), pancreasziekten, procedureresultaten en post-procedurele complicaties werden verzameld.

Voorbeeldberekening:

De berekening van de steekproefgrootte was gebaseerd op een veronderstelde incidentie van PEAP van 5% onder niet-statinegebruikers, een verwachte verhouding van 1:3 tussen statinegebruikers en niet-gebruikers, en een daling van 70% in het PEAP-percentage onder statinegebruikers. De alfafout was ingesteld op 0,05 en de bètafout was ingesteld op 0,20. Dienovereenkomstig werd een steekproef van 1016 patiënten berekend.

Statistische analyse:

De resultaten worden uitgedrukt als het gemiddelde (standaarddeviatie: SD), mediaan (interkwartielbereik: IQR) of n (%). De normaliteit werd beoordeeld door middel van de Shapiro-Wilk-test. Voor bivariate analyse werden kwantitatieve variabelen vergeleken met kwalitatieve variabelen door middel van de Student t-test en Mann-Whitney U-test voor 2 categorieën of met ANOVA/Kruskal-Wallis-tests voor meer dan 2 categorieën. Kwalitatieve variabelen werden indien nodig vergeleken met de chikwadraattoets of Fisher's exact-toets. Multivariate analyse werd uitgevoerd door middel van binaire logistische regressie. Incidentie, odds ratio (OR) en aangepaste OR (aOR) werden gebruikt als maatstaven voor de frequentie en sterkte van de associatie, en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) werden berekend voor OR en aOR. Zowel OR (95% BI) als aOR (95% BI) werden berekend door middel van binaire logistische regressie (respectievelijk bivariate en multivariate analyse). Het multivariate model omvatte de variabelen die statistische significantie bereikten in de bivariate analyse (p < 0,05), de variabelen die volgens de ESGE-richtlijnen van 2014 als definitieve risicofactoren voor PEAP worden beschouwd [1], en de profylactische maatregelen zoals periprocedurele rectale toediening van diclofenac of indomethacine of plaatsing van een pancreasstent. Alle statistische tests waren tweezijdig en p-waarden van minder dan 0,05 werden als statistisch significant beschouwd.