Impact des cétones exogènes sur l'apnée du sommeil (KETO-SLEEP 2)

Le sommeil est une période vulnérable au cours de laquelle une impulsion respiratoire émoussée et un faible tonus musculaire des voies respiratoires peuvent provoquer des troubles respiratoires dangereux. L'apnée obstructive du sommeil (AOS) décrit l'effondrement intermittent des voies respiratoires supérieures qui induit des désaturations en O2 et des réveils liés au sommeil, exposant les patients à un risque de maladie cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et de décès. Chez certains patients obèses, le sommeil provoque une accumulation de dioxyde de carbone (CO2) évoluant vers une hypercapnie diurne, une affection appelée syndrome d'hypoventilation et d'obésité (SOH). La pression positive continue (CPAP) traite l’AOS et le SOH, mais est mal tolérée et peut ne pas corriger complètement le dysfonctionnement du sommeil.

Les changements dans le métabolisme peuvent aider à contrôler l’AOS ou l’OHS. Les enquêteurs ont récemment publié les résultats de l'essai clinique sur le régime cétogène pour l'OHS (KETOHS, NCT04108819) montrant qu'un régime cétogène de 2 semaines (riche en graisses, faible en glucides) pour les patients souffrant d'AOS et d'OHS réduisait la réduction du CO2, du bicarbonate sérique (HCO3), des voies respiratoires. quotient, hypoxémie nocturne(2). KD a également amélioré considérablement l’AOS. Après que les participants aient repris leur régime précédent, le CO2 est revenu à son niveau de base. Les mécanismes par lesquels le KD améliore le sommeil dans cette population pourraient être liés à une production réduite de CO2 (par oxydation des graisses), à une diminution du poids corporel ou aux effets directs des corps cétoniques sur le sommeil et la respiration.

Il est difficile d’adhérer à long terme au KD, et les effets multiples de ce régime rendent difficile la compréhension des impacts mécanistes sur la respiration. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'augmentation des niveaux de cétones dans le corps, sans avoir à adhérer à un régime cétogène, pourrait être une autre méthode pour améliorer la respiration pendant le sommeil. En effet, certains médicaments affectant le statut acido-basique (par ex. l'acétazolamide ou le sulthiame) améliorent l'AOS, probablement en augmentant et en stabilisant la pulsion respiratoire. Dans cette étude pilote, les enquêteurs examineront la pharmacocinétique, la tolérabilité et les impacts de l'ingestion de cétones exogènes (qui sont des produits disponibles dans le commerce) sur le sommeil et la respiration.

Le produit cétonique spécifique à tester pour son impact sur le sommeil et la respiration est le 1,3 butanediol (1,3BD) dans une formulation disponible dans le commerce appelée « Ketone IQ ». Le 1,3BD est généralement reconnu comme sûr (approuvé GRAS) par la FDA. Le 1,3BD est converti par le métabolisme hépatique en bêta-hydroxybutyrate de corps cétonique (BHB) et a été utilisé dans de nombreuses études.

Ce projet sera mené en deux études, KETO-SLEEP 1 (KS1) et KETO-SLEEP 2 (KS2).

KETO-SLEEP 1 : Examiner la pharmacocinétique, la tolérabilité et les impacts sur le sommeil de l'ingestion de cétones exogènes (EK) avant le sommeil (n = 20, 10 hommes, 10 femmes). KS1 posera les bases de KS2 et d'autres études qui administrent des cétones exogènes au coucher, grâce à la recherche de dose et à l'évaluation de la tolérance. Les patients atteints d'AOS modérée à sévère (indice d'apnée-hypopnée (IAH) > 15)) adhérents à la CPAP ingéreront de l'EK ou un placebo 30 minutes avant de dormir. Les participants mesureront les niveaux capillaires de BHB avant l'ingestion et 1, 3, 5 heures après l'ingestion ainsi qu'au réveil. L'utilisation de la CPAP sera maintenue toutes les nuits et l'architecture du sommeil sera surveillée avec un EEG portable. Les questionnaires solliciteront des commentaires sur l'appétence de l'EK, les effets secondaires gastro-intestinaux et la qualité du sommeil. Deux doses (20 g et 40 g) de Ketone-IQ seront testées chacune pendant deux nuits, une nuit étant utilisée pour mesurer les niveaux de BHB et une nuit séparée pour permettre un sommeil ininterrompu.

KETO-SLEEP 2 : Examiner l'efficacité préliminaire de l'ingestion de cétones exogènes avant de dormir sur l'AOS (n = 20, 10 hommes, 10 femmes). KS2 examinera les effets respiratoires des cétones exogènes prises avant le sommeil. Il sera demandé aux patients présentant un AOS connu d'arrêter temporairement la CPAP, une technique utilisée dans le laboratoire de l'investigateur pour provoquer temporairement l'AOS (10). Pour tenir compte de la variabilité nocturne de la gravité de l'AOS, les enquêteurs utiliseront une surveillance portable du sommeil pour collecter des données sur le sommeil et la respiration deux nuits dans chaque condition. La dose de Ketone-IQ à administrer chaque nuit variera de 20 à 40 g, en fonction des résultats du KS-1.