Az asztma gyógyszeres kezelésének visszaszorítása a kontrollált asztmában

Az asztma elleni gyógyszeres kezelés megszüntetése kontrollált asztmában

Kutatásvezető:

Heikki Koskela, MD. Kuopio Egyetemi Kórház, Orvosi és Klinikai Kutatási Osztály, Tüdőgyógyászati ​​Osztály

A vizsgálat 2012-ben kezdődik és 36 hónapig tart.

Háttér

Finnországban az asztma a második legjelentősebb betegség, amely indokolja az asztma elleni gyógyszeres kezelés speciális térítését, és ezzel jelentős kiadásokat okoz a társadalomnak.

Az inhalációs kortikoszteroidok (ICS) a modern asztmaterápia alappillérei. Ha egy közepes dózisú ICS-vel nem sikerül elérni az asztma kontrollját, kombinálhatók hosszú hatású B2-agonista hörgőtágítókkal (LABA). Sajnos az ICS-ek és a LABA-k lehetséges mellékhatásai gyakoriak, és gyakoribbak a megnövekedett szunnyadással. Az ICS leggyakoribb mellékhatásai jóindulatúak, mint például a torokfájás és a kiszáradás, de olyan súlyos mellékhatások is lehetnek, mint a gyermekek növekedési visszamaradása és a mellékvese-elégtelenség. A LABA-k viszont növelhetik az asztma súlyos exacerbációinak, sőt az asztmával összefüggő halálesetek kockázatát. Ezért az asztma kezelésére vonatkozó jelenlegi iránymutatások azt javasolják, hogy egy bizonyos tünetkontroll időszak után meg kell kísérelni a dózis csökkentését, valamint az ICS-ek és LABA-k abbahagyását. Két ajánlási stratégia létezik: A nemzetközi Global Initiative for asthma (GINA) irányelv az ICS dózisának csökkentését javasolja először, majd a LABA abbahagyását. Éppen ellenkezőleg, az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) a LABA-k leállítását javasolja először. Jelen tanulmányban követjük az FDA ajánlásait.

Jelenleg korlátozott számú kísérleti adat áll rendelkezésre az asztma kezelésének csökkentésének optimális időzítéséről, sorrendjéről és mértékéről. Általában a kezelés csökkentésére vonatkozó döntés a tünetek egy bizonyos ideig tartó hiányán alapul. Azonban még a minimális tünetekkel járó asztmás betegek is szenvedhetnek az asztma súlyosbodását követően a kezelés csökkentését követően. Következésképpen az orvosok és az asztmás betegek gyakran vonakodnak csökkenteni vagy abbahagyni az asztma elleni gyógyszerek szedését. Valószínűleg ez a fő oka annak, hogy az asztmás betegek nagy része szükségtelenül nagy dózisú asztmagyógyszert és többféle készítményt használ. Például Finnországban gyakrabban írnak fel LABA-t és ICS-t egyaránt tartalmazó kombinált készítményeket, mint a csak ICS-t tartalmazó készítményeket (Finn Társadalombiztosítási Intézet statisztikái, 2010). Valószínűleg sok asztmás jól járna bármilyen asztmagyógyszer nélkül is: egy olasz tanulmányban stabil asztmás betegekkel az alanyok 73%-ánál minden asztmaellenes gyógyszert le lehetett állítani.

Nagy érdeklődés mutatkozott egy olyan biomarker megtalálása iránt, amely azonosítani tudja azokat az asztmás betegeket, akik súlyosbodás nélkül tolerálják a kezelés csökkentését, és azokat, akiknél a csökkentést nem szabad megpróbálni. A következő biomarkereket értékelték az asztma exacerbációjának előrejelzésére az ICS dózisának csökkentése/leállítása után: Légúti kihívások hisztaminnal, mannittal, hipertóniás sóoldattal és adenozinnal, valamint a kilégzett nitrogén-monoxid és a köpet eozinofileinek mérése. Felnőtt alanyoknál általában a hipertóniás légúti kihívások (mannit, hipertóniás sóoldat) és az adenozin provokáció teljesített a legjobban ebből a szempontból. Azonban ezen biomarkerek egyike sem tudta megjósolni az ICS-kezelés csökkentésének eredményét kellően pontosan ahhoz, hogy a klinikai rutin részévé váljon. Tudomásunk szerint nincs olyan tanulmány, amely megpróbálta volna előre jelezni az asztma súlyosbodását a LABA abbahagyása után.

A hipertóniás légúti kihívásokat régóta használják a légutak külső ingerekre adott összehúzódási hajlamának felmérésére (=légúti válaszkészség). Köztudott, hogy az asztmás betegek túlérzékenyek a hipertóniás aeroszolok hörgőszűkítő hatására. Az elmúlt években kimutattuk, hogy az asztmás betegek túlérzékenyek a hipertóniás aeroszolok köhögést kiváltó hatására is. Ezenkívül az ICS-kezelés csökkenti a hipertóniás aeroszolok köhögést kiváltó hatásával szembeni érzékenységet. Az asztmás betegek körében a köhögés hipertóniás sóoldattal szembeni válaszreakciója szorosan korrelál egy jól validált asztma kontroll kérdőívvel. A hörgőszűkítő válasz és a hipertóniás köhögésre adott válasz két különálló jelenség, ezért további információt nyújtanak az alany légutak állapotáról. A két válasz egyetlen kihívás során mérhető.

A hipertóniás aeroszolokra adott köhögési reakciót soha nem értékelték, hogy megjósolhatja-e az asztma kezelésének csökkenésének kimenetelét stabil asztmában szenvedő betegeknél. Lehetséges, hogy mind a hörgőszűkítő, mind a köhögési válasz elemzése jobban előrejelzi az asztma exacerbációját, mint csak az egyik válasz elemzése.

A tanulmányi célok

Alanyok: 70 jól kontrollált asztmás beteg mind LABA-ban, mind ICS-ben.

A tanulmány fő céljai:

1. Annak vizsgálata, hogy a hipertóniás sóoldatban kialakuló hörgőszűkítő válaszkészség megjósolhatja-e az asztma kezelésének csökkentését stabil asztmában szenvedő betegeknél.
2. Annak vizsgálata, hogy a hipertóniás sóoldatú köhögésre való reagálás megjósolhatja-e az asztma kezelésének csökkentését stabil asztmában szenvedő betegeknél.
3. Megvizsgálni, hogy a két válasznak együtt van-e erősebb prediktív ereje, mint a válaszoknak külön-külön.

A másodlagos cél az, hogy becslést kapjunk arról, hogy a finn stabil asztmás betegek mekkora hányada használja gyógyszereit szükségtelenül nagy dózisokkal, vagy akár jól is tudna boldogulni asztmagyógyszerek nélkül.

Mód

Dizájnt tanulni

Ez egy prospektív vizsgálat, amelyben az alany kezeléséért és a gyógyszerekért felelős orvost megvakítják a sóoldattal végzett kísérletek eredményeitől, a sóoldattal végzett kezelést végző nővért pedig a gyógyszerektől. A vizsgálat két szakaszból áll: Egy kéthetes bejáratási időszak, amely alatt az alanyok folytatják rendszeres asztmagyógyszereiket, és biztosított az asztma kontrollja. Ezt követően megkezdődik az asztma elleni gyógyszeres kezelés leállítása, és mindaddig folytatódik, amíg mind az ICS, mind a LABA kezelést le nem állítják, vagy amíg az asztma súlyosbodása be nem következik. Minden csökkentés hatását hat hétig figyeljük meg, mielőtt a következő lépésre lépnénk. Ha a gyógyszeres kezelés nem elegendő, akkor ezen az időn belül nagy valószínűséggel az asztma súlyosbodása következik be. A korábbi vizsgálatokban az exacerbációk átlagosan 16-17 nappal a szteroidcsökkentés után következtek be.

Első lépés: a LABA megszűnik. Az ICS alkalmazása folytatódik, ugyanazt az adagot, készítményt és inhalátort használva, mint korábban.

Második lépés: Azoknál az alanyoknál, akiknek napi ICS-dózisa meghaladja az 500 ug beklometazont vagy azzal egyenértékűt (="közepestől magas dózisig"), az ICS-dózist 500 ug beklometazonra vagy azzal egyenértékűre (= "alacsony napi dózis") csökkentik. GINA-nak, lásd az 1. táblázatot. A csökkentett ICS adagot ugyanazzal a készítménnyel és inhalátorral kell beadni, mint korábban.

Harmadik lépés: Azoknál az alanyoknál, akiknek a napi ICS-dózisa kisebb vagy egyenlő 500 ug beklometazonnal vagy azzal egyenértékű (="alacsony napi dózis"), az ICS-t leállítják.

Nem engedélyezett gyógyszerek

Az ICS-en és a LABA-n kívül bármely asztmagyógyszer alkalmazása folytatható a vizsgálat során. A vizsgálati napokon azonban az alany a járóbeteg-látogatás előtt ne használjon asztma elleni gyógyszert. A vizsgálat során minden más betegség elleni gyógyszeres kezelést folytatni kell.

A tanulmány részletes leírása

1. nap. Az alany interjút készít (ápolónő), és kitölti az alapkérdőívet és az asztma kontroll kérdőívet 19. Az alany vizsgálatra való alkalmasságát a fent említett szempontok szerint értékeljük. Írásbeli, tájékozott beleegyezést kell szerezni. Ha korábban nem végeztek bőrallergiás vizsgálatot, akkor most megtörténik. Az asztmanapló használatát utasítják. A vizsgálat során végig használni fogják. Kéthetes naplós monitorozás történik PEF értékekkel.

Asztmás napló:

Minden reggel és este: A bevitt mentő hörgőtágító gyógyszeradagok száma. Három csúcsáramlási (PEF) felvétel az asztma elleni gyógyszer szedése előtt.

Plusz minden reggel: Éjszakai ébredések az asztmás tünetek miatt

2. nap. A naplót átnézik (orvos). Az alany akkor kerül be a vizsgálatba, ha asztmája jól kontrollált, az asztmakontroll kérdőív (ACQ) pontszáma 0,75 vagy annál kisebb. A végső ACQ-pontszám a sóoldattal végzett próba után határozható meg, mivel magában foglalja a spirometriát és a kényszerített kilégzési térfogat egy másodpercben (FEV1) információt az ACQ-pontszám kiszámításakor. Ha az alany szerepel, írásos asztmagyógyszer-csökkentési tervet készítenek, egy példányt átadnak az alanynak, egy másikat pedig a tárgyfájlban tárolnak. A szignifikáns PEF csökkenés küszöbértéke kiszámításra kerül (lásd alább). Az alany elmeséli az asztma exacerbációjának jeleit és tüneteit, és cselekvési tervet készítenek. A sóoldattal történő provokálást az alábbiakban leírtak szerint hajtják végre (ápolónő). Megtörténik az első lépés a gyógyszeres kezelésben (LABA abbahagyása).

Az asztma exacerbációjának meghatározása, a következők legalább egyike:

• ébredés két egymást követő éjszaka asztmás tünetek miatt
• A PEF kevesebb, mint 3 szórása az átlagos PEF értéktől, amelyet a bejáratási időszak alatt mértek három egymást követő napon 20
• hörgőtágítót használjon naponta többször három egymást követő napon.
• amikor az alany úgy érzi, hogy asztmás tünetei egyértelműen fokozódtak

Az asztma exacerbációjának egyénre szabott meghatározása az asztmanaplóban található

Intézkedési terv súlyosbodás esetén: A vizsgálati orvosok telefonszámát az alany megkapja, és a munkaidőben felveheti velük a kapcsolatot. Rendelési időn kívül bekövetkező súlyosbodás esetén a felelős légúti orvos telefonszámát adják meg. Az exacerbációt a szokásos klinikai gyakorlat szerint kell kezelni, az orvos döntésétől függően. Az asztma exacerbációja a vizsgálat végét jelzi. Az exacerbációról a megkeresett orvos tájékoztatja a kutatónővért. A nővér megjelöli az exacerbáció időpontját. A kutatónővér arra kéri a pácienst, hogy két hét elteltével keresse fel a járóbeteg-szakrendelést. Az alany felkeresi a vizsgálati orvost, és utasítást kap a tartós asztma elleni gyógyszeres kezelésre.

A cselekvési tervet az asztmanaplóba írják

3., 4. és 5. nap. Az ACQ kitöltésre kerül, és a naplót átnézik (orvos). Ha az utolsó lelépés óta nem fordult elő exacerbáció, akkor a következő lépés megtörténik. A hipertóniás fiziológiás sóoldat-próbát elvégzik (ápolónő). Ha azonban az előző lépés a szteroidok abbahagyása volt, a vizsgálat véget ér.

Hipertóniás sóoldat kihívás

Ezt a tesztet a korábban leírtak szerint hajtjuk végre, néhány módosítással: A spirometriát háromszor végezzük el. Ezt követően az alany izotóniás foszfáttal pufferolt sóoldatot lélegez be két percig egy nagy teljesítményű ultrahangos porlasztón keresztül, dagályos légzéssel. A belélegzés alatt és az azt követő két perccel fellépő köhögést fel kell számolni. Ezen „spontán” köhögések számát levonjuk az egyes hipertóniás oldatok által kiváltott köhögésekből. Az inhaláció végétől számított két perc elteltével a spirometriát kétszer kell elvégezni. A két rögzített FEV1 érték közül a jobbat kell referenciaértékként használni a sóoldat által kiváltott hörgőszűkület kiszámításakor. Ezt követően 600, 900, 1200, 1500, 1800 és 2100 milliozmol (mOsm)/kg ozmolalitású hipertóniás foszfáttal pufferolt sóoldatokat lélegeznek be. A kihívást leállítják, ha a FEV1 15%-os csökkenését észlelik, vagy ha a végső oldatot belélegezték, vagy ha a beteg súlyos kényelmetlenséget érez. A sóoldatra adott köhögési reakciót a provokatív ozmolalitásként számítják ki, amely 15 kumulatív köhögést vált ki. A bronchokonstrikciós választ a provokatív ozmolalitásként számítják ki, amely a FEV1 15%-os csökkenését idézi elő. Ha a beteg dyspnoét érez, vagy ha a FEV1 a kiindulási értékhez képest legalább 15%-kal csökken, a Ventoline Evohaler két adag, egy 0,1 mg/Volumatic adag kerül beadásra. 15 perc elteltével a spirometriát kétszer végezzük el.

Etika

Nemzetközi tanulmányok szerint az asztmás betegek gyakran túlgyógyszerezik magukat, így szükségtelen mellékhatásoknak és kiadásoknak vannak kitéve. Emellett az asztmás betegek nagy száma miatt a felesleges asztmagyógyszerek nagy kiadásokat okoznak a társadalomnak. Ezért jelen tanulmány javallott. Nyilvánvaló, hogy az alanyok egy része asztma súlyosbodását tapasztalja a vizsgálat során. Mindazonáltal teljes munkaidőben kapcsolatba lépnek egy légúti orvossal. A vizsgálati környezetben az asztma gyógyszeres kezelésének csökkentése sokkal kontrolláltabban megy végbe, mint a mindennapi klinikai gyakorlatban.

Az Intézményetikai Bizottság engedélye megérkezett (118//2011. szám, 2011.11.29.).

Az ütemterv és a finanszírozás

A vizsgálat 2012-ben kezdődik és 36 hónapig tart. A nyomozók a finn állami kutatásfinanszírozástól (VTR) és magánalapítványoktól kérnek finanszírozást.

Nyomozók és kötődések

Vezető kutató: Heikki Koskela, MD, légúti orvos, Kuopio Egyetemi Kórház, Orvosi és Klinikai Kutatási Osztály, Légúti Medicina Osztály

Minna Purokivi, MD, légzésorvos, Kuopio Egyetemi Kórház, Orvosi és Klinikai Kutatási Osztály, Légzésgyógyászati ​​Osztály

Jouko Kokkarinen, MD, légzésorvos, Kuopio Egyetemi Kórház, Orvosi és Klinikai Kutatási Osztály, Légzésgyógyászati ​​Osztály

Merja Esselström, bejegyzett ápolónő, MD, Kuopio Egyetemi Kórház, Orvosi és Klinikai Kutatási Osztály, Légzésgyógyászati ​​Osztály

Kontra Kirsi, Pharm. Lic. Kuopio Egyetemi Kórház, Gyógyszerészeti Osztály

Az eredmények elemzése, publikációs terv

Az elemzés három részből áll majd, mindegyikről egy-egy publikáció készül.

1. A fiziológiás sóoldatnak a LABA abbahagyása utáni exacerbáció előrejelzésére való képességét úgy értékeljük, hogy összehasonlítjuk a sóoldatra adott válaszokat azok között, akik tolerálták az első csökkentést (=LABA abbahagyása), és azok között, akik nem tolerálták, páratlan T-tesztek felhasználásával. Meg kell keresni a megfelelő küszöbértékeket a sóoldat-válaszokhoz, majd ezt követően meghatározzák a sóoldat válaszok érzékenységét és specificitását, hogy előre jelezzék az asztma súlyosbodását a LABA abbahagyása után.
2. Azok az alanyok, akik tolerálták a LABA csökkentését, a 2-es és a 3-as csökkentésben részesülnek. A sóoldat-teszt azon képességét, hogy előre jelezze az exacerbációt az ICS csökkentése/leállítása után, úgy értékeljük, hogy összehasonlítjuk az eredményeket a sóoldattal azok között, akik tolerálták a második és harmadik csökkentést (= ICS csökkentés és ICS abbahagyása), és azok között, akik nem tolerálták. , párosítatlan T-tesztek felhasználásával. Meg kell keresni a megfelelő küszöbértékeket a sóoldat-válaszokhoz, majd ezt követően meghatározzák a sóoldat válaszok érzékenységét és specificitását, hogy előre jelezzék az asztma súlyosbodását az ICS-csökkentést követően.
3. Ezenkívül kiszámítják és jelentik azoknak az alanyoknak az arányát, akik tolerálták az asztma gyógyszeres kezelésének csökkentését/leállítását.