Riduzione dei farmaci per l'asma nell'asma controllata

Riduzione dei farmaci per l'asma nell'asma controllato

Investigatore principale:

Heikki Koskela, MD. Kuopio University Hospital, Unità di Medicina e Ricerca Clinica, Divisione di Medicina Polmonare

Lo studio sarà avviato nel corso dell'anno 2012 e proseguirà per 36 mesi.

Sfondo

In Finlandia, l'asma è il secondo disturbo più importante che giustifica il rimborso speciale dei farmaci per l'asma, causando così ingenti spese per la società.

I corticosteroidi per via inalatoria (ICS) sono il cardine della moderna terapia dell'asma. Quando un ICS a dose media non riesce a raggiungere il controllo dell'asma, può essere combinato con broncodilatatori B2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA). Sfortunatamente, i potenziali effetti collaterali di ICS e LABA sono comuni con una maggiore frequenza con un aumento del sonno. Gli effetti collaterali più comuni degli ICS sono benigni, come mal di gola e secchezza della gola, ma includono anche effetti avversi gravi come il ritardo della crescita nei bambini e l'insufficienza surrenalica. I LABA, a loro volta, possono aumentare i rischi di gravi esacerbazioni dell'asma e persino di decessi correlati all'asma. Pertanto, le attuali linee guida per la gestione dell'asma raccomandano che, dopo un periodo di controllo dei sintomi, si debba tentare una riduzione della dose e la cessazione degli ICS e dei LABA. Ci sono due strategie consigliate: la linea guida internazionale GINA (Global Initiative forasma) raccomanda prima la riduzione della dose di ICS, con successiva cessazione di LABA. Al contrario, l'American Food and Drug Administration (FDA) raccomanda prima la cessazione dei LABA. Nel presente studio seguiamo le raccomandazioni della FDA.

Al momento ci sono dati sperimentali limitati sulla tempistica ottimale, la sequenza e l'entità delle riduzioni del trattamento per l'asma. Di solito, la decisione di ridurre il trattamento si basa sull'assenza di sintomi per un certo periodo di tempo. Tuttavia, anche i soggetti asmatici con sintomi minimi possono soffrire di esacerbazione dell'asma dopo la riduzione del trattamento. Di conseguenza, sia i medici che gli asmatici sono spesso riluttanti a ridurre o interrompere i farmaci per l'asma. Molto probabilmente questa è una delle ragioni principali del fatto che una grande percentuale di soggetti asmatici utilizza dosi inutilmente elevate di farmaci per l'asma e preparazioni multiple. Ad esempio, in Finlandia le preparazioni combinate contenenti sia LABA che ICS sono più comunemente prescritte rispetto alle preparazioni contenenti solo ICS (statistiche dell'Istituto finlandese per la previdenza sociale 2010). Molto probabilmente molti asmatici starebbero bene anche senza farmaci per l'asma: in uno studio italiano con asmatici stabili, tutti i farmaci per l'asma potrebbero essere interrotti nel 73% dei soggetti.

C'è stato un grande interesse per trovare un biomarcatore che potesse identificare i soggetti asmatici che tollererebbero la riduzione del trattamento senza esacerbazione e quelli nei quali la riduzione non dovrebbe essere tentata. I seguenti biomarcatori sono stati valutati per predire l'esacerbazione dell'asma dopo la riduzione/interruzione della dose di ICS: test delle vie aeree con istamina, mannitolo, soluzione salina ipertonica e adenosina, nonché misurazioni dell'ossido nitrico espirato e degli eosinofili nell'espettorato. Nei soggetti adulti, le provocazioni ipertoniche delle vie aeree (mannitolo, soluzione salina ipertonica) e la provocazione con adenosina hanno solitamente dato i migliori risultati a questo riguardo. Tuttavia, nessuno di questi biomarcatori è stato in grado di prevedere l'esito della riduzione del trattamento con ICS in modo sufficientemente accurato da entrare a far parte della routine clinica. A nostra conoscenza, non ci sono studi che hanno provato a prevedere l'esacerbazione dell'asma dopo la cessazione del LABA.

Le sfide ipertoniche delle vie aeree sono state a lungo utilizzate per valutare la tendenza delle vie aeree a restringersi in risposta a stimoli esterni (= reattività delle vie aeree). I soggetti asmatici sono ben noti per essere iperreattivi all'effetto broncocostrittore degli aerosol ipertonici. Negli ultimi anni abbiamo dimostrato che i soggetti asmatici sono ipersensibili anche all'effetto tosse degli aerosol ipertonici. Inoltre, il trattamento con ICS diminuisce la sensibilità all'effetto di induzione della tosse degli aerosol ipertonici. Tra gli asmatici, la risposta della tosse alla soluzione salina ipertonica è strettamente correlata a un questionario di controllo dell'asma ben validato. La risposta broncocostrittiva e la risposta della tosse all'ipertono sono due fenomeni distinti e quindi forniscono informazioni aggiuntive sullo stato delle vie aeree del soggetto. Le due risposte possono essere misurate durante una singola sfida.

La risposta della tosse agli aerosol ipertonici non è mai stata valutata se possa prevedere l'esito della riduzione del trattamento dell'asma nei soggetti con asma stabile. È possibile che l'analisi sia della risposta broncocostrittiva che di quella della tosse possa predire l'esacerbazione dell'asma meglio dell'analisi di una sola delle risposte.

Gli obiettivi dello studio

Soggetti: 70 pazienti asmatici ben controllati sia con LABA che con ICS.

I principali obiettivi dello studio:

1. Indagare se la risposta broncocostrittiva della soluzione salina ipertonica può predire l'esito della riduzione del trattamento dell'asma nei soggetti con asma stabile.
2. Studiare se la risposta alla tosse con soluzione salina ipertonica può predire l'esito della riduzione del trattamento dell'asma nei soggetti con asma stabile.
3. Indagare se le due risposte insieme hanno un potere predittivo più forte rispetto alle risposte separate.

L'obiettivo secondario è quello di ottenere una stima di quanta percentuale di pazienti asmatici stabili finlandesi usa i loro farmaci con dosi inutilmente elevate o se la caverebbe anche senza farmaci per l'asma.

Metodi

Progettazione dello studio

Questo è uno studio prospettico in cui il medico responsabile della gestione del soggetto e dei farmaci è accecato dai risultati del test con soluzione salina e l'infermiere che esegue le prove con soluzione salina è accecato dai farmaci. Lo studio comprende due periodi: un periodo di run-in di due settimane durante il quale i soggetti continuano i loro normali farmaci per l'asma e il loro controllo dell'asma è assicurato. Successivamente, viene iniziata la riduzione del farmaco per l'asma e continuata fino a quando i trattamenti con ICS e LABA non sono stati interrotti o fino a quando non si è verificata una riacutizzazione dell'asma. L'effetto di ogni riduzione viene osservato per sei settimane prima di procedere alla fase successiva. Se il farmaco è insufficiente, è molto probabile che si verifichi una riacutizzazione dell'asma entro questo periodo di tempo. In studi precedenti, le riacutizzazioni si sono verificate in media 16-17 giorni dopo la riduzione degli steroidi.

Primo passo: LABA verrà interrotto. L'uso di ICS viene continuato, utilizzando lo stesso dosaggio, preparazione e inalatore di prima.

Secondo passaggio: nei soggetti con una dose giornaliera di ICS superiore a 500 ug di beclometasone o equivalente ("dose da media ad alta"), la dose di ICS viene ridotta a 500 ug di beclometasone o equivalente ( = "dose giornaliera bassa") secondo a GINA, vedi tabella 1. La dose ridotta di ICS verrà somministrata con la stessa preparazione e lo stesso inalatore di prima.

Terzo passaggio: nei soggetti con una dose giornaliera di ICS inferiore o uguale a 500 ug di beclometasone o equivalente (= "bassa dose giornaliera") l'ICS verrà interrotto.

Farmaci non consentiti

L'uso di qualsiasi farmaco per l'asma oltre a ICS e LABA può essere continuato durante lo studio. Tuttavia, nei giorni di studio il soggetto non deve assumere alcun farmaco per l'asma prima della visita all'ambulatorio. Tutti i farmaci per altre malattie continueranno durante lo studio.

Descrizione dettagliata dello studio

Giorno 1. Il soggetto sarà intervistato (infermiere) e il questionario di riferimento e il questionario per il controllo dell'asma 19 saranno compilati. L'idoneità del soggetto allo studio è valutata secondo i criteri sopra indicati. Si ottiene il consenso informato scritto. Se i test per l'allergia cutanea non sono stati eseguiti prima, verranno eseguiti ora. Viene istruito l'uso del diario dell'asma. Sarà utilizzato durante lo studio. Verrà eseguito un monitoraggio diario di due settimane con i valori del PEF.

Diario dell'asma:

Ogni mattina e ogni sera: il numero di dosi di farmaco broncodilatatore al bisogno assunte. Registrazioni di tre picchi di flusso (PEF) prima di assumere qualsiasi farmaco per l'asma.

Inoltre ogni mattina: risvegli notturni dovuti ai sintomi dell'asma

Giorno 2. Il diario verrà rivisto (medico). Il soggetto sarà incluso nello studio se il suo asma è ben controllato, definito come punteggio del questionario di controllo dell'asma (ACQ) uguale o inferiore a 0,75. Il punteggio ACQ finale può essere determinato dopo il test con soluzione salina poiché include la spirometria e le informazioni sul volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) vengono utilizzate per il calcolo del punteggio ACQ. Se il soggetto è incluso, viene redatto un piano scritto di riduzione dei farmaci per l'asma, una copia viene consegnata al soggetto e un'altra viene archiviata nel file del soggetto. Viene calcolato il valore soglia per una significativa riduzione del PEF (vedi sotto). Il soggetto viene informato dei segni e dei sintomi dell'esacerbazione dell'asma e viene elaborato un piano d'azione. La sfida salina verrà eseguita (infermiere) come descritto di seguito. Viene eseguito il primo step-down nel farmaco (cessazione LABA).

Definizione di esacerbazione dell'asma, almeno una delle seguenti:

• risveglio per due notti consecutive a causa dei sintomi dell'asma
• PEF inferiore a 3 deviazioni standard dal valore medio del PEF ottenuto durante il periodo di rodaggio per tre giorni consecutivi 20
• broncodilatatore utilizzare più di una volta al giorno per tre giorni consecutivi.
• ogni volta che il soggetto sente che i suoi sintomi di asma sono nettamente aumentati

La definizione aggiustata individualmente di esacerbazione dell'asma è scritta nel diario dell'asma

Piano d'azione in caso di riacutizzazione: I numeri di telefono dei medici dello studio vengono forniti al soggetto e può contattarli durante l'orario di ufficio. In caso di riacutizzazione al di fuori dell'orario d'ufficio viene fornito il numero di telefono del medico respiratorio competente. La riacutizzazione sarà trattata secondo la pratica clinica standard, a giudizio del medico. Una riacutizzazione dell'asma indica la fine dello studio. Il medico contattato informa l'infermiere ricercatore della riacutizzazione. L'infermiera segna la data dell'esacerbazione. L'infermiera ricercatrice chiede al paziente di visitare l'ambulatorio dopo due settimane. Il soggetto visiterà il medico dello studio e verrà istruito il farmaco permanente per l'asma.

Il piano d'azione è scritto nel diario dell'asma

Giorni 3, 4 e 5. L'ACQ sarà compilato e il diario sarà rivisto (medico). Se non si sono verificate riacutizzazioni dall'ultimo step-down, viene effettuato il successivo step-down. Verrà eseguita la sfida salina ipertonica (infermiera). Tuttavia, se il precedente step-down era la cessazione degli steroidi, lo studio termina.

Sfida salina ipertonica

Questo test verrà eseguito come descritto in precedenza con alcune modifiche: la spirometria viene eseguita tre volte. Successivamente il soggetto inala soluzione salina isotonica tamponata con fosfato per due minuti tramite un nebulizzatore ad ultrasuoni ad alto rendimento, utilizzando la respirazione di marea. I colpi di tosse che si verificano durante l'inalazione e due minuti dopo verranno conteggiati. Il numero di questi colpi di tosse "spontanei" verrà sottratto dai colpi di tosse provocati da ciascuna soluzione ipertonica. Dopo due minuti dalla fine dell'inalazione, la spirometria verrà eseguita due volte. Il migliore dei due valori di FEV1 registrati verrà utilizzato come valore di riferimento per il calcolo della broncocostrizione indotta da soluzione salina. Successivamente, inalano soluzioni saline ipertoniche tamponate con fosfato con osmolalità di 600, 900, 1200, 1500, 1800 e 2100 milliosmoli (mOsm)/kg. La sfida verrà interrotta se viene registrata una caduta del 15% del FEV1 o se la soluzione finale è stata inalata o se il paziente avverte un forte disagio. La risposta della tosse alla soluzione fisiologica sarà calcolata come osmolalità provocatoria per indurre 15 colpi di tosse cumulativi. La risposta broncocostrittiva sarà calcolata come l'osmolalità provocatoria per indurre una caduta del 15% del FEV1. Se il paziente avverte dispnea o se il FEV1 scende uguale o superiore al 15% rispetto al basale, verranno somministrate due dosi di Ventoline Evohaler da 0,1 mg/Volumatic. Dopo 15 minuti, la spirometria verrà eseguita due volte.

Etica

Secondo studi internazionali, i pazienti asmatici spesso si sovramedicano, esponendosi così a inutili effetti collaterali e spese. Inoltre, a causa della grande quantità di pazienti asmatici, i farmaci per l'asma non necessari causano grandi spese alla società. Pertanto, il presente studio è indicato. È evidente che una parte dei soggetti sperimenterà una riacutizzazione dell'asma durante lo studio. Tuttavia, hanno un contatto a tempo pieno con un medico respiratorio. Nel contesto dello studio, la riduzione dei farmaci per l'asma avviene in modo molto più controllato rispetto alla pratica clinica quotidiana.

È stata ricevuta autorizzazione del Comitato Etico Istituzionale (Numero 118//2011 del 29.11.2011).

Il calendario e il finanziamento

Lo studio sarà avviato nel corso dell'anno 2012 e proseguirà per 36 mesi. Gli investigatori cercano finanziamenti dal finanziamento della ricerca del governo finlandese (VTR) e da fondazioni private.

Investigatori e affiliazioni

Ricercatore principale: Heikki Koskela, MD, medico respiratorio, ospedale universitario di Kuopio, unità di medicina e ricerca clinica, dipartimento di medicina respiratoria

Minna Purokivi, MD, pneumologo, Ospedale universitario di Kuopio, Unità di medicina e ricerca clinica, Dipartimento di medicina respiratoria

Jouko Kokkarinen, MD, pneumologo, Ospedale universitario di Kuopio, Unità di medicina e ricerca clinica, Dipartimento di medicina respiratoria

Merja Esselström, infermiera registrata, medico, ospedale universitario di Kuopio, unità di medicina e ricerca clinica, dipartimento di medicina respiratoria

Kirsi Kontra, Pharm. Lic. Ospedale universitario di Kuopio, dipartimento di farmacia

Analisi dei risultati, piano di pubblicazione

L'analisi sarà composta da tre parti, su ciascuna sarà scritta una pubblicazione.

1. La capacità della sfida salina di predire una riacutizzazione dopo la cessazione del LABA sarà valutata confrontando le risposte alla soluzione salina tra coloro che hanno tollerato la prima riduzione (= cessazione LABA) e coloro che non l'hanno tollerata, utilizzando test T non appaiati. Verranno ricercati valori di cut-off adeguati per le risposte saline e, successivamente, verranno definite la sensibilità e la specificità delle risposte saline per prevedere una riacutizzazione dell'asma dopo la cessazione del LABA.
2. I soggetti che hanno tollerato la riduzione LABA subiranno le riduzioni 2 e 3. La capacità del test della soluzione salina di prevedere una riacutizzazione dopo la riduzione/cessazione dell'ICS sarà valutata confrontando i risultati con la soluzione salina tra coloro che hanno tollerato la seconda e la terza riduzione (= riduzione dell'ICS e cessazione dell'ICS) e coloro che non l'hanno tollerata , utilizzando test T non appaiati. Verranno ricercati valori di cut-off adeguati per le risposte saline e, successivamente, verranno definite la sensibilità e la specificità delle risposte saline per prevedere una riacutizzazione dell'asma dopo la riduzione di ICS.
3. Inoltre, verrà calcolata e riportata la percentuale di soggetti che hanno tollerato la riduzione/interruzione dei farmaci per l'asma.