Az EUS elasztográfia átlagos húzódási hisztogramjai (SH) és a kontrasztcsúcs-javítás klinikai hatásai fokális hasnyálmirigy-tömegekben és nyirokcsomókban (ADVEUS)

1. Háttér Az endoszkópos ultrahang (EUS) az emésztőrendszeri betegségekben jelentős klinikai hatású technika, amely a vizsgált betegek több mint felénél meghatározza a diagnózis és a kezelés változását [1]. Az EUS-FNA technikák közelmúltbeli fejlődése, valamint a valós idejű EUS elasztográfia és a kontrasztfokozás kifejlesztése lehetővé tette a fokális hasnyálmirigy tömegének jobb jellemzését, aminek lehetséges következményei lehetnek a negatív EUS-FNA-ban szenvedő betegek kezelésében, és erős a gyanú rosszindulatú daganat.

1.a Elasztográfia Az elasztográfia egy új ultrahangos módszer, amelyet a szöveti rugalmasság eloszlásának valós idejű rekonstruálására használnak [2]. A módszer lehetővé teszi a rugalmassági modulus kiszámítását, következésképpen megmutatja a betegségek által meghatározott szövetkeménységi mintázatok eltéréseit. A fő cél a jóindulatú és rosszindulatú fokális elváltozások megkülönböztetése az utóbbi lényegesen kisebb törzse alapján [3]. A második generációs elasztográfia a nyúlási arányt (SR) és a deformációs hisztogramot (SH) reprodukálható parametrikus mérésként vezeti be, amelyek valós időben numerikus értékeket kapnak le, és számszerűsítési lehetőségeket adnak a technikához [4]. Az elasztográfia jellemzően az axiális feszültséget (az inszonifikáció/kompresszió iránya mentén) becsüli meg a szabványos ultrahangos rendszerekkel kapott ultrahangos jelek elemzésével – összehasonlítják a szöveti struktúrákból enyhe kompresszió előtt és után visszaérkező RF jeleket (körülbelül 1%) [5]. A szövetelasztográfia könnyen elvégezhető hagyományos szondákkal, beleértve a hasnyálmirigy és/vagy nyirokcsomók vizsgálatára használt lineáris EUS szondákat is. A szöveti rugalmasság eloszlásának kiszámítása valós időben történik szabadkézi tömörítés mellett, és a vizsgálati eredményeket átlátszó overlay színes képekként jelenítik meg a hagyományos szürkeárnyalatos B-módú képeken [6]. Így ez a módszer lehetővé teszi számos daganat jellemzését, mivel azok merevebbek, mint a normál szövetek. Az ultrahang-elasztográfiát korábban nem-emésztési, valamint emésztési daganatok diagnosztizálására használták: emlőelváltozások [7], prosztatarák [8], pajzsmirigy csomók [9], végbéldaganatok [10]. A hasnyálmirigy-góctömegek diagnosztizálásával kapcsolatban egyes szerzők nem tudtak különbséget tenni rosszindulatú daganatok és jóindulatú daganatok vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás között [11], míg mások jó eredményeket értek el, különösen a számítógéppel segített értékelési eszközök, például a színárnyalat-hisztogram elemzés [12] és a mesterséges neurális vizsgálat során. hálózatok [13]. A közelmúltban számos daganat nyirokcsomó érintettségét sikerült sikeresen meghatározni ezzel a módszerrel: nyelőcső [14], szájlaphámrák [15], emlőrák [16].

Mivel az elasztográfiai képek és filmek olyan kvalitatív típusú kimenetet képviselnek, amely a vizsgáló szubjektív értelmezését vonja maga után, az emberi elfogultság mindig hajlamos arra, hogy befolyásolja az eredményeket és a diagnózisokat a színérzékelési hibák, a mozgó műtermékek vagy az elemzés által kiváltott lehetséges kiválasztási torzítások miatt. állóképek. Az eredmények objektívebb, számítógéppel segített félkvantitatív értelmezésére kidolgoztak, de ezek hátránya, hogy munkaigényesek, és valós időben nem használható, harmadik féltől származó szoftvereket használnak [17]. A második generációs elasztográfia a nyúlási arányt (SR) és a deformációs hisztogramot (SH) vezeti be, mint két reprodukálható mérést, amelyek valós időben számítanak ki számértékeket, így nagymértékben csökkentik az emberi torzítást anélkül, hogy harmadik féltől származó szoftverre lenne szükség [4]. Az SR kiszámítja a relatív törzset két érdekes régió (ROI) között (normál és patológiás). Az SH megméri a ROI-n belüli elemi területek alakváltozási értékeit, és intervallumokra osztja a mérési tartományt; ha egy elem alakváltozási értéke egy intervallumba esik, akkor a kezdeti teljes felülettel normalizált kezdeti területe hozzáadódik az intervallum futó összegéhez; az egyes intervallumok összértékeiből grafikont és átlagértéket állítunk elő. Mind az SR-t, mind az SH-t már in vivo alkalmazták hasnyálmirigy-tömegek vagy nyirokcsomók vizsgálatára, ígéretes eredményekkel [18].

1. b Kontrasztjavítás Az ultrahangos kontrasztanyagok kontrasztspecifikus képalkotó technikákkal együtt egyre inkább elfogadottak a diagnosztikai képalkotás klinikai alkalmazásában [19]. A hasnyálmirigy vizsgálata a kontrasztanyagos ultrahang (CE-US) új és ígéretes alkalmazása, beleértve a kontrasztanyagos endoszkópos ultrahangot (CE-EUS). A technika nem a hasnyálmirigy-elváltozások kimutatásának javítására javallott, hanem a hasnyálmirigy-elváltozások körülhatárolásának és differenciáldiagnózisának javítására [20-23]. A CE-US és CE-EUS egyik fluorgáz tartalmú kontrasztanyaga a Sonovue®, amely foszfolipidek által stabilizált kén-hexafluorid (SF6) buborékokból áll [24]. A Sonovue® izotóniás, stabil és nyomásálló, viszkozitása a véréhez hasonló. Nem diffundál be az erekben maradó extravascularis részbe, amíg a gáz fel nem oldódik, és a kilélegzett levegővel ki nem távozik (vérmedencés kontrasztanyag) [25]. A SonoVue biztonsági profilja a mellékhatások nagyon alacsony előfordulását mutatta; nem nefrotoxikus, és a súlyos túlérzékenység előfordulása hasonló más mágneses rezonancia képalkotási kontrasztanyagokhoz. Ezenkívül a Sono-Vue klinikai használatra engedélyezett az EU-országokban. A hasnyálmirigy vérellátása teljes egészében artériás, így a kontrasztanyagos vizsgálatok kivitelezhetőek és könnyen elérhetőek. A European Societies of Ultrasound in Medicine and Biology irányelvei és ajánlásai alapján, amelyeket 2008-ban frissítettek, két fázist határoztak meg a hasnyálmirigy CE-US és CE-EUS esetében: egy korai/artériás fázis (10-30 másodperctől kezdve) és vénás/késői fázis (30-120 másodperc) [19].

   A hasnyálmirigy-adenokarcinóma megkülönböztetése más hasnyálmirigy-tömegektől továbbra is kihívást jelent a jelenlegi képalkotó technikákkal [22-27]. A jóindulatú és rosszindulatú fokális hasnyálmirigy-elváltozások megkülönböztetésének specifitása 93,3%-nak bizonyult Power Doppler kontrasztanyagos EUS (PD-CE-EUS) esetén, míg a hagyományos EUS 83,3%-a [26]. A PD-CE-EUS alatti elváltozások hipovaszkuláris aspektusa számos publikált tanulmányban nagyon érzékenynek és specifikusnak (több mint 90%) tűnt az adenokarcinómára [22-27]. A PD-CE-EUS vizsgálatok során a jelátalakítóba visszaadott ultrahang frekvencia megegyezik a továbbított frekvenciával, de a módszer a turbulens áramlásból eredő műtermékekhez (flash és overpainting) társul [28]. A CE-EUS-ban a ductalis adenocarcinoma jellemzően hypoenhancedált a szomszédos hasnyálmirigyszövethez képest minden fázisban [19]. Továbbá jobban látható a lézió mérete és szélei, valamint a peripancreatikus artériákkal és vénákkal való kapcsolat. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás fokális lézióiról számoltak be, hogy a normál hasnyálmirigy-parenchymához képest hasonló vagy hiperfokozó tulajdonságokkal rendelkeznek [19].

   Az új EUS rendszerekben a közelmúltban elérhetőek a dedikált kontraszttal növelt harmonikus EUS technikák (alacsony mechanikai indexen alapuló). A CEH-EUS során visszaadott harmonikus frekvenciák eltérnek a jelátalakító által kibocsátottaktól, és a mikrobuborékok nemlineáris rezgésének eredménye [24]. A kapott kép a mikrobuborékok torzítása által létrehozott jel és a szövetből származó jel összeadása. Ez optimalizálható alacsony MI használatával, amely lehetővé teszi a buborékok minimális pusztítását és a szövetből származó jel teljes "kivonását", nagy felbontású, folyamatos valós idejű mikrovaszkularizációs értékelést kapva a kontrasztfelvételi periódus alatt (valós idejű perfúziós képalkotás) [ 29-31]. A CEH-EUS lehetővé teszi a vaszkuláris struktúrák pontosabb elhelyezkedését a parenchymán belül és a fokális rendellenességeket, a hasnyálmirigy-léziók jobb körülhatárolásával, mint az EUS, különösen azokban az esetekben, amikor a levegő vagy a zsír műtermékeket okoz és a hasnyálmirigy parenchyma elégtelen megjelenítését. Egy kezdeti kísérleti tanulmány a CEH-EUS kísérleti technikáját írta le, amely egy lineáris prototípus EUS szkópján, alacsony mechanikai indexen (0,08-0,25) és egy 2. generációs kontrasztanyagon (Sono-Vue) alapult, amely lehetővé tette a korai artériás fázis és a a hasnyálmirigy késői parenchymalis fázisának fokozódása [32]. Egy másik kísérleti vizsgálat a hasnyálmirigy finoman elágazó ereiről készült valós idejű folyamatos képeket és időszakos homogén parenchymalis perfúziós képeket mutatott be radiális prototípus EUS szkóp, alacsony mechanikai index (0,4) és 2. generációs kontrasztanyag (Sono-Vue) segítségével. [33]. Számos más kutatócsoport már beszámolt az alacsony mechanikai indexű CEH-EUS megvalósíthatóságáról [34-36]. A hasnyálmirigy-adenokarcinóma diagnosztizálásának szenzitivitása, specificitása és pontossága az egyik vizsgálatban 88%, 89% és 88,5% volt [34], míg a másik vizsgálatban 80%, 91,7% és 86% [33]. Az adatok azonban még mindig korlátozottak, és minden bizonnyal szükség lenne egy prospektív, multicentrikus vak vizsgálatra.

   A vizsgálati protokoll az EUS elasztográfiai adatok többközpontú, félkvantitatív megközelítésén alapul, kontrasztanyagos EUS-sel kombinálva, amely a fokális hasnyálmirigy tömegek és nyirokcsomók SR és SH méréséből, valamint számos CE-EUS alapú paraméterből áll. időintenzitás-görbe (TIC) elemzésen. Számos paramétert figyelembe kell venni, mivel a ROI-kat továbbra is a felhasználó manuálisan választja ki. A tanulmány célja egy EUS alapú diagnosztikai algoritmus felállítása hasnyálmirigy tömeges és nyirokcsomós betegekben, akiknek az EUS-FNA után negatív vagy nem meggyőző citopatológiája van, a korábban publikált eredmények, valamint az elasztográfia és kontrasztnövelés határértékei alapján. A valós idejű elasztográfia szekvenciális alkalmazásának javasolt algoritmusa, majd a kontrasztanyagos EUS jó klinikai eszköz lehet az esetleges hasnyálmirigy-adenokarcinómában vagy rosszindulatú nyirokcsomókban szenvedő betegek kiválasztásában, negatív EUS-FNA eredménnyel rendelkező betegek esetében.

2. A vizsgálat célja A vizsgálat célja a fokális hasnyálmirigy tömegek és nyirokcsomók EUS vizsgálatai során a kvantitatív elasztográfiai és kontrasztnövelési paraméterek felmérése, a használatukra vonatkozó algoritmus standardizálása, valamint a jóindulatú és rosszindulatú hasnyálmirigy tömegek megkülönböztetése, valamint a nyirokcsomók értékelése. részvétel egy leendő többközpontú tervezésben.

3. Betegek és módszerek A vizsgálati terv prospektív, vak és többközpontú, az endoszkópos ultrahang elasztográfia (EG-EUS) és kontrasztnövelő (CE-EUS) eredményeit hasonlítja össze a fokális hasnyálmirigy tömegek és nyirokcsomók paraméteres mérésekkel történő jellemzésére. összehasonlítás a patológia által képviselt arany standarddal.

   A vizsgálat elvégzése az egyes központok intézményi testületének (etikai bizottságának) jóváhagyásával történik. A teljes vizsgálati protokoll és a részt vevő központok feltöltésre kerülnek a ClinicalTrials.gov webhelyre, amely az Egyesült Államokban és szerte a világon végzett szövetségi és magántámogatott klinikai vizsgálatok nyilvántartása.

   Bevételi kritériumok

   • Szilárd hasnyálmirigy-daganat tömeggel diagnosztizált betegek, citológiai / hisztológiai megerősítéssel
   • A nyirokcsomó-érintettség gyanújával rendelkező vagy anélküli betegek jogosultak
   • 18 és 90 év közöttiek, férfiak vagy nők
   • Aláírt, tájékozott beleegyezés az EG-EUS, CE-EUS és FNA biopsziához Kizárási kritériumok
   • Előzetes sebészeti kezelés gyógyító szándékkal vagy kemo-radioterápiával
   • Mucin-termelő daganatokkal, hasnyálmirigy-cisztás daganatokkal stb. diagnosztizált betegek.

4. Adatgyűjtés

   • Személyes adatok (név, vezetéknév, életkor, felvételi dátum, SSN, felvételi diagnózis)

5. Képalkotó tesztek

   • Minden betegnek, akinek hasnyálmirigy-tömegek vagy nyirokcsomók gyanúja merül fel, EUS-t kell alávetni, szekvenciális EG-EUS és CE-EUS

   • EUS EUS által irányított FNA-val és elasztográfiával

     • Az EUS-FNA-val végzett EUS protokollnak lineáris EUS-műszereket kell tartalmaznia a hasnyálmirigy teljes vizsgálatával.
     • Leírjuk a tumor jellemzőit (echogenitás, echostruktúra, méret), valamint a teljesítmény-Doppler jelek jelenlétét/hiányát.
     • Az EUS-FNA-t minden hasnyálmirigy-tömegben végrehajtják legalább három lépéssel
     • Minden vizsgálót meg kell vakítani a patológia eredményeire

   • EG-EUS eljárás:

     • Az EUS-EG a szokásos EUS-vizsgálatok során kerül végrehajtásra, két 10 másodperces film rögzítésével a beágyazott HDD-re a változékonyság minimalizálása és a felvétel megismételhetőségének növelése érdekében.
     • Két paneles kép kerül felhasználásra, a jobb oldalon a szokásos szürkeárnyalatos B-módú EUS képpel, a bal oldalon pedig az elasztográfiai képpel. Ugyanazok a paraméterek lesznek beállítva az összes használt rendszerben: e-dinamikus tartomány 2, perzisztencia 3 stb.
     • Az EUS-EG érdeklődési területe előnyösen nagyobb, mint a fókusztömeg (körülbelül 50-50%), hogy a környező struktúrákat is magában foglalja. Ha a fókusztömeg nagyobb, mint 3 cm, akkor a tömeg egy része belekerül a ROI-ba, valamint a környező struktúrák is (lehetőleg elkerülve a nagy ereket). Az elasztográfiai számítások nagyon nagy ROI-ja elkerülhető az oldalsó műtermékek megjelenése miatt.
     • A következő előbeállítások minden központban használatosak: 1. elasztográfiai színtérkép, 2. képkocka-elutasítás, 2. zajszűrés, 3. perzisztencia, 4. dinamikus hatás, 2. simítás, 50%-os keverés.
     • SR és SH mérésre kerül; három méréssel, amelyet a beágyazott HDD-re rögzítettek és rögzítettek. SR esetén a referenciaterületet lehetőség szerint a lézióval egy szintre kell helyezni.

   • CE-EUS eljárás:

     • Két paneles kép kerül felhasználásra, a jobb oldalon a szokásos szürkeárnyalatos B-módú EUS képpel, a bal oldalon pedig a kontrasztos harmonikus képpel, az előre meghatározott beállítások szerint.
     • Az időzítő kezdőpontja az intravénás kontrasztinjekció (Sonovue 4,8 ml) pillanata.
     • A CE-EUS-t a szokásos EUS vizsgálatok során végezzük, a teljes filmet (T0-T120s) az ultrahangrendszer beágyazott HDD-jére rögzítjük, későbbi elemzés céljából.
     • Alacsony mechanikai indexű eljárást (dinamikus széles sávú kontrasztú harmonikus képalkotási mód) alkalmazunk, 0,2-es mechanikai indexszel és a megfelelő teljesítményekkel.
     • A következő előbeállítások minden központban használatosak: kontraszt mód dCHI-W, WPI-R/P (felbontás / penetráció felületes és mély struktúrákhoz), mechanikai index (0,1-től kezdődő változó, előnyösen 0,2), MI szürkeárnyalat (0,03), szürke térkép 4, AGC 0, R-szűrő C, perzisztencia 2, dinamikatartomány 50, B-szín 21, simítás 3, gamma-görbe lineáris.
     • Az emberi elfogultság minimalizálása érdekében a digitális filmek minden utófeldolgozását és számítógépes elemzését a koordináló informatikai központban végzik el, és minden programozót és statisztikust nem látnak a klinikai, képalkotó és patológiai adatokra.
     • Az idő-intenzitás görbék off-line elemzése a Vue-Box segítségével történik, amely a következő kvantitatív paramétereket adja: csúcsjavítás (PE), bemosási terület a görbe alatt (Wi-AUC), felfutási idő (RT), átlag Áthaladási idő (mTT), idő a csúcsig (TTP), bemosási sebesség (WiR) és bemosási perfúziós index (WiPI). A szoftver hivatkozott értékeket is biztosít (százalékban kifejezve), a tumor ROI értékkészletét a parenchimális értékekhez igazítva.

6. Végső diagnózis

   • A pozitív citológiai diagnózis a hasnyálmirigy tömegének vagy nyirokcsomójának rosszindulatú daganatának végső bizonyítéka. Az EUS-FNA által kapott diagnózisokat vagy műtéttel, vagy legalább 6 hónapos klinikai követés során tovább igazolják.
   • A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás diagnózisa a klinikai információkon (az alkoholfogyasztás kórtörténete, a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás vagy a diabetes mellitus korábbi diagnózisa), valamint a képalkotó módszerek (ultrahang, CT és EUS) kombinációján alapul. A pozitív diagnózishoz legalább négy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kritériumát kell figyelembe venni az EUS során. A krónikus pszeudotumoros hasnyálmirigy-gyulladás vagy a jóindulatú nyirokcsomók diagnózisát minden esetben műtéttel vagy legalább hat hónapos követéssel igazolják, amely a rosszindulatú daganatok kizárására szolgál azoknál a betegeknél, akiket nem operálnak.
   • A gyógyító szándékkal végzett duodeno-pancreatectomiákból vagy caudalis pancreatectomiákból vett patológiai mintákat, valamint az EUS-FNA biopsziával nyert mikrohisztológiai fragmentumokat paraffin beágyazással, szokásos festéssel (hematoxilin-eozin) dolgozzák fel, majd immunhisztokémiával. a részt vevő központok patológusai a neuroendokrin daganatok/hasnyálmirigy-metasztázisok kizárása érdekében.
   • A betegeket legalább hat hónapig követik klinikai vizsgálaton, biológiai vizsgálatokon és transzabdominális ultrahangon, majd hat hónap elteltével ismételt spirális CT/EUS vizsgálattal.

7. Statisztikai analízis

   • Leíró statisztika

     • Az összes eredményt átlag ± standard deviáció (SD) formájában fejezzük ki. A hasnyálmirigyrákos és krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegek közötti különbségeket kétmintás t-próbával (két független minta) végezzük. Mivel ez a parametrikus módszer feltételezéseket tesz a normalitásról és hasonló szórásokról, kezdetben mind a Kolmogorov-Smirnov, mind a Shapiro-Wilk W normalitástesztet elvégezzük, és az F próbával ellenőrizzük a varianciaegyenlőség feltételezését. A kétmintás t-próba esetén a Mann-Whitney U-próba által megadott nem-paraméteres alternatívát is végrehajtjuk, mivel bizonyos esetekben még nagyobb erőt is kínálhat a nullhipotézis elutasítására, mint a t-próba. .
     • Mivel kettőnél több megfigyelési csoport esetén sokkal jobb egyetlen elemzést használni, amely lehetővé teszi az összes adat egyidejű megtekintését, az egytényezős varianciaanalízis (ANOVA) módszert is végrehajtjuk ugyanazzal az alapvonallal. feltételezések. A 0,05-nél kisebb p-érték statisztikailag szignifikánsnak minősül.
   • Az EG-EUS és a CE-EUS érzékenységét, specifitását, pozitív prediktív értékét, negatív prediktív értékét és pontosságát a végső diagnózishoz képest határozzák meg. Ezenkívül külön számítják ki az érzékenységet, specificitást, pozitív prediktív értéket, negatív prediktív értéket és pontosságot a negatív EUS-FNA-val rendelkező és a rosszindulatú daganat pozitív diagnózisával rendelkező betegek alcsoportjában az ezt követő követés során.

8. Erőelemzés

   • A bevont betegek becsült száma legalább 210, legalább 10, egyenként legalább 20 beteget befogadó központ alapján, amelyeket 12 hónapon belül beiratkoznak. A teljesítményelemzés a következő feltevésen alapult: a hatékony t-teszt független minták esetén történő használatához minden csoportban 105 betegnek megfelelő mintanagyság elegendő ahhoz, hogy 95%-os statisztikai teljesítményt biztosítson az átlag 5%-os eltérésének kimutatásához, I. típusú hiba esetén alfa = 0,05, és a sokaság szórása = 10%.
   • Az átlagkülönbség a korábban publikált adatokon alapult, amelyek körülbelül 80-85%-os pontosságot jelentenek az EUS-FNA, és 90%-os pontosságot az EG-EUS és/vagy CE-EUS esetében.