EUS Elastography의 임상적 영향은 초점 췌장 종괴 및 림프절에서 변형률 히스토그램(SH) 및 대비 피크 향상을 의미합니다. (ADVEUS)

1. 배경 내시경초음파(EUS)는 소화기 질환에서 임상적으로 큰 영향을 미치는 기술로, 검사 환자의 절반 이상이 진단과 관리의 변화를 결정짓고 있다[1]. EUS-FNA 기술의 최근 발전뿐만 아니라 실시간 EUS 탄성촬영술 및 조영 증강 기술의 개발로 인해 초점 췌장 종괴의 특성이 더 잘 규명되어 EUS-FNA 음성 환자의 관리에 영향을 미칠 수 있으며 강한 악의.

1.a 엘라스토그래피 엘라스토그래피는 실시간으로 조직 탄성 분포의 재구성에 사용되는 최근의 초음파 방법이다[2]. 이 방법은 탄성 계수의 계산을 가능하게 하여 결과적으로 질병에 의해 결정되는 조직 경도 패턴의 차이를 보여줍니다. 주요 용도는 양성 및 악성 초점 병변을 훨씬 더 작은 후자의 긴장에 기초하여 구별하는 것입니다[3]. 2세대 엘라스토그래피는 수치 값을 실시간으로 검색하는 재현 가능한 파라메트릭 측정으로 스트레인 비율(SR)과 스트레인 히스토그램(SH)을 도입하여 기술에 정량화 가능성을 추가합니다[4]. Elastography는 일반적으로 표준 초음파 시스템으로 얻은 초음파 신호를 분석하여 축 변형(불소화/압축 방향을 따라)을 추정합니다. 조직 구조에서 약간의 압축(약 1%) 전후에 반환된 RF 신호를 비교합니다[5]. 조직 탄성촬영은 췌장 및/또는 림프절 검사에 사용되는 선형 EUS 탐침을 포함하여 기존 탐침으로 쉽게 수행할 수 있습니다. 조직 탄성 분포의 계산은 프리핸드 압축 하에서 실시간으로 수행되며 검사 결과는 기존의 그레이 스케일 B-모드 이미지에 오버레이된 투명 오버레이 컬러 이미지로 표시됩니다[6]. 따라서, 이 방법은 정상 조직보다 단단하기 때문에 많은 종양의 특성화를 허용합니다. 초음파 탄성촬영술은 이전에 유방 병변[7], 전립선암[8], 갑상선 결절[9], 직장 종양[10]과 같은 비소화기 및 소화기 종양의 진단에 사용되었습니다. 췌장 초점 종괴의 진단과 관련하여 일부 저자는 악성과 양성 종양 또는 만성 췌장염을 구별하지 못하는 반면[11], 다른 저자는 특히 색조 히스토그램 분석[12] 및 인공 신경과 같은 컴퓨터 보조 평가 수단을 사용할 때 좋은 결과를 얻었습니다. 네트워크 [13]. 최근에는 식도 [14], 구강 편평 세포 암종 [15], 유방암 [16]과 같은 여러 종양의 림프절 침범이 이 방법을 사용하여 성공적으로 결정되었습니다.

Elastography 이미지와 동영상은 검사자의 주관적인 해석을 수반하는 질적 유형의 출력물을 나타내므로 색상 인식 오류, 움직이는 아티팩트 또는 분석에 의해 유발될 수 있는 선택 편향으로 인해 인간의 편향은 항상 결과 및 진단을 방해하기 쉽습니다. 스틸 이미지. 보다 객관적이고 컴퓨터를 이용한 반정량적 결과해석 수단이 개발되었으나 이는 노동집약적이고 실시간으로 사용할 수 없는 타사 소프트웨어를 사용한다는 단점이 있다[17]. 2세대 엘라스토그래피는 수치 값을 실시간으로 검색하는 두 가지 재현 가능한 측정으로 변형률 비율(SR)과 변형률 히스토그램(SH)을 도입하여 타사 소프트웨어 없이 인간의 편향을 크게 줄입니다[4]. SR은 두 관심 영역(ROI)(정상 및 병리) 사이의 상대 변형을 계산합니다. SH는 ROI 내부 요소 영역의 스트레인 값을 측정하고 측정 범위를 간격으로 나눕니다. 요소의 변형률 값이 간격에 속하면 초기 총 표면적에 의해 정규화된 초기 면적이 해당 간격의 누계에 추가됩니다. 각 간격의 총 값은 그래프와 평균 값을 생성하는 데 사용됩니다. SR과 SH는 이미 췌장 종괴나 림프절에 생체 내에서 사용되었으며 유망한 결과를 보였습니다[18].

1. b 조영제 증강 초음파 조영제는 조영제 특정 이미징 기술과 함께 진단 이미징을 위한 임상적 사용에서 점차 수용되고 있습니다[19]. 췌장 연구는 조영증강 내시경 초음파(CE-EUS)를 포함하여 조영증강 초음파(CE-US)의 새롭고 유망한 응용 분야입니다. 이 기술은 췌장 병변의 검출을 개선하기 위한 것이 아니라 췌장 병변의 묘사 및 감별 진단을 개선하기 위한 것입니다[20-23]. CE-US 및 CE-EUS에서 사용되는 플루오로 가스 함유 조영제 중 하나는 인지질로 안정화된 헥사플루오르화황(SF6) 기포로 구성된 Sonovue®입니다[24]. Sonovue®는 혈액과 유사한 점도로 등장성이고 안정적이며 압력에 강합니다. 가스가 용해되어 호기(혈액 조영제)에서 제거될 때까지 혈관 내에 남아 있는 혈관외 구획으로 확산되지 않습니다[25]. SonoVue의 안전성 프로파일은 부작용 발생률이 매우 낮은 것으로 나타났습니다. 그것은 신독성이 아니며 심각한 과민증의 발생률은 다른 자기 공명 영상 조영제와 유사합니다. 또한 Sono-Vue는 EU 국가에서 임상용으로 승인되었습니다. 췌장의 혈액 공급은 전적으로 동맥이므로 조영 증강 검사를 가능하고 쉽게 이용할 수 있습니다. 2008년에 업데이트된 European Federation of Ultrasound in Medicine and Biology 가이드라인 및 권장 사항에 따라 췌장의 CE-US 및 CE-EUS에 대한 두 단계가 정의되었습니다: 초기/동맥 단계(10~30초에서 시작) 및 정맥/말기(30~120초)[19].

   다른 췌장 덩어리와 췌장 선암종을 구별하는 것은 현재의 영상 기술로 여전히 어려운 일입니다[22-27]. PD-CE-EUS(power Doppler contrast-enhanced EUS)를 사용했을 때 양성 및 악성 국소 췌장 병변의 판별 특이도는 기존 EUS의 83.3%에 비해 93.3%인 것으로 나타났다[26]. PD-CE-EUS에서 병변의 저혈관 측면은 여러 발표된 연구에서 선암종에 대해 매우 민감하고 특이적인(90% 이상) 것으로 보였습니다[22-27]. PD-CE-EUS 검사 중에 트랜스듀서로 반환되는 초음파 주파수는 전송된 주파수와 동일하지만 이 방법은 난류(플래시 및 오버페인팅)로 인한 아티팩트와 관련이 있습니다[28]. CE-EUS에서 관 선암종은 일반적으로 모든 단계에서 인접한 췌장 조직과 비교하여 저증강됩니다[19]. 또한, 병변 크기와 변연이 더 잘 시각화되고 췌장 주위 동맥 및 정맥과의 관계도 잘 보입니다. 만성 췌장염의 국소 병변은 정상 췌장 실질 조직과 유사하거나 과도하게 조영된 특징을 보인다고 보고되고 있다[19].

   전용 조영 증강 하모닉 EUS 기술(낮은 기계적 인덱스 기반)은 최근 새로운 EUS 시스템에서 사용할 수 있습니다. CEH-EUS 동안 반환된 고조파 주파수는 변환기에 의해 전송된 것과 다르며 미세 기포의 비선형 진동의 결과입니다[24]. 얻어진 이미지는 미세 기포의 왜곡에 의해 생성된 신호와 조직 유래 신호를 더한 것이다. 이것은 최소 기포 파괴와 조직 유도 신호의 완전한 "감산"을 허용하는 낮은 MI를 사용하여 최적화할 수 있으며, 조영제 섭취 기간 동안 미세혈관 형성의 고해상도 연속 실시간 평가를 얻습니다(실시간 관류 이미징). 29-31]. CEH-EUS는 특히 공기 또는 지방이 인공물을 유발하고 췌장 실질의 불충분한 시각화를 유발하는 경우 EUS보다 췌장 병변의 더 나은 묘사와 함께 실질 및 초점 이상 내의 혈관 구조의 보다 정확한 위치를 허용합니다. 초기 파일럿 연구에서는 선형 프로토타입 EUS 스코프, 낮은 기계적 지수(0.08 - 0.25) 및 2세대 조영제(Sono-Vue)를 기반으로 하는 CEH-EUS의 실험 기술을 설명했습니다. 췌장의 후기 실질 단계 향상 [32]. 또 다른 파일럿 연구는 방사형 EUS 내시경, 낮은 기계 지수(0.4) 및 2세대 조영제(Sono-Vue)를 사용하여 췌장의 미세 분지 혈관의 실시간 연속 이미지와 간헐적 동종 실질 관류 이미지를 모두 입증했습니다. [33]. 몇몇 다른 연구 그룹은 이미 기계적 지수가 낮은 CEH-EUS의 실현 가능성을 보고했습니다[34-36]. 췌장선암 진단의 민감도, 특이도, 정확도는 한 연구[34]에서 88%, 89%, 88.5%, 다른 연구[33]에서 80%, 91.7%, 86%였다. 그러나 데이터는 여전히 제한적이며 전향적인 다기관 맹검 연구가 확실히 필요할 것입니다.

   연구 프로토콜은 초점 췌장 종괴 및 림프절에 대한 SR 및 SH 측정과 CE-EUS 기반의 여러 매개변수로 구성된 조영 증강 EUS와 조합된 EUS 탄성 촬영 데이터의 다중 센터 반정량적 접근 방식을 기반으로 합니다. 시간-강도-곡선(TIC) 분석. ROI는 여전히 사용자가 수동으로 선택하므로 여러 매개변수를 고려해야 합니다. 이 연구의 목적은 이전에 발표된 결과와 탄성 조영술 및 조영 증강의 컷오프를 기반으로 EUS-FNA 후 음성 또는 불확실한 세포 병리학을 가진 췌장 종괴 및 림프절이 있는 환자에서 EUS 기반 진단 알고리즘을 확립하는 것입니다. EUS-FNA 결과가 음성인 환자에서 실시간 탄성조영술 후 조영 증강 EUS를 순차적으로 사용하는 제안된 알고리즘은 췌장 선암 또는 악성 림프절 가능성이 있는 환자를 선택하는 데 도움이 되는 좋은 임상 도구가 될 수 있습니다.

2. 연구의 목적 연구의 목적은 초점 췌장 종괴 및 림프절의 EUS 검사 중 정량적 탄성 조영술 및 조영 증강 매개 변수를 평가하고 사용 알고리즘을 표준화하여 결과적으로 양성 및 악성 췌장 종괴를 구별하고 림프절을 평가하는 것입니다. 미래의 다기관 디자인에 참여.

3. 환자 및 방법 연구 설계는 전향적, 맹검 및 다중 센터이며, 파라메트릭 측정을 사용하여 초점 췌장 종괴 및 림프절의 특성화에 대한 내시경 초음파 탄성 조영술(EG-EUS) 및 조영 증강(CE-EUS) 결과를 비교합니다. 병리학으로 대표되는 황금 표준과의 비교.

   연구는 각 센터의 기관이사회(윤리위원회) 심사의 승인을 받아 수행된다. 전체 연구 프로토콜 및 참여 센터는 미국 및 전 세계에서 수행되는 연방 및 민간 지원 임상 시험의 등록부인 ClinicalTrials.gov에 업로드됩니다.

   포함 기준

   • 세포학적/조직학적 확인과 함께 고형 췌장 종양 덩어리로 진단된 환자
   • 림프절 침범이 의심되거나 없는 환자는 자격이 있습니다.
   • 18세~90세, 남녀
   • EG-EUS, CE-EUS 및 FNA 생검 제외 기준에 대한 사전 동의서 서명
   • 근치적 의도 또는 화학방사선 요법을 통한 선행 수술적 치료
   • 뮤신 생성 종양, 췌장 낭성 종양 등으로 진단받은 환자

4. 데이터 수집

   • 개인정보(성명, 나이, 입학일, 사회보장번호, 입학 당시 진단서)

5. 이미징 테스트

   • 췌장 종괴 또는 림프절이 의심되는 모든 환자는 EUS를 받아야 하며 순차적인 EG-EUS 및 CE-EUS

   • EUS 유도 FNA 및 탄성 촬영이 있는 EUS

     • EUS-FNA를 사용한 EUS 프로토콜에는 췌장 전체를 검사하는 선형 EUS 기구가 포함되어야 합니다.
     • 종양 특성(에코 발생, 에코 구조, 크기) 및 파워 도플러 신호의 유무에 대해 설명합니다.
     • EUS-FNA는 최소 3회 패스로 모든 췌장 종괴에서 수행됩니다.
     • 모든 검사자는 병리학 결과에 대해 눈이 멀어야 합니다.

   • EG-EUS 절차:

     • EUS-EG는 가변성을 최소화하고 획득의 반복성을 높이기 위해 임베디드 HDD에 기록된 10초짜리 두 개의 동영상으로 일반적인 EUS 검사 중에 수행됩니다.
     • 오른쪽에 일반적인 기존의 그레이 스케일 B 모드 EUS 이미지와 왼쪽에 탄성 이미지가 있는 두 개의 패널 이미지가 사용됩니다. e-다이내믹 레인지 2, 지속성 3 등 사용되는 모든 시스템에서 동일한 매개변수가 설정됩니다.
     • EUS-EG에 대한 관심 영역은 바람직하게는 주변 구조를 포함하기 위해 초점 질량(약 50%-50%)보다 클 것입니다. 초점 질량이 3cm보다 크면 질량의 일부가 ROI와 주변 구조에 포함됩니다(대형 혈관을 피하는 것이 좋음). elastography 계산을 위한 매우 큰 ROI는 측면 아티팩트의 출현으로 인해 방지됩니다.
     • 다음 사전 설정은 모든 센터에서 사용됩니다: elastography 컬러 맵 1, 프레임 제거 2, 노이즈 제거 2, 지속성 3, 동적 분노 4, 스무딩 2, 혼합 50%.
     • SR 및 SH가 측정됩니다. 내장 HDD에 세 번 측정하고 기록합니다. SR의 경우 기준 부위는 가능하면 병변과 같은 높이에 위치해야 합니다.

   • CE-EUS 절차:

     • 미리 설정된 사전 설정에 따라 오른쪽에 일반적인 기존 그레이 스케일 B 모드 EUS 이미지와 왼쪽에 대비 고조파 이미지가 있는 2개의 패널 이미지가 사용됩니다.
     • 타이머의 시작점은 정맥 조영제 주입(Sonovue 4.8mL) 시점으로 간주됩니다.
     • CE-EUS는 추후 분석을 위해 초음파 시스템의 내장 HDD에 기록된 전체 영화(T0-T120s)와 함께 일반적인 EUS 검사 중에 수행됩니다.
     • 기계적 지수가 0.2이고 이에 상응하는 검정력을 갖는 낮은 기계적 지수 절차(동적 광대역 대비 고조파 이미징 모드)가 사용됩니다.
     • 다음 사전 설정은 모든 센터에서 사용됩니다: 콘트라스트 모드 dCHI-W, WPI-R/P(표면 대 심층 구조의 해상도/침투), 기계적 지수(0.1에서 시작하는 변수, 선호하는 0.2), MI 그레이 스케일 (0.03), 회색 지도 4, AGC 0, R 필터 C, 지속성 2, 동적 범위 50, B 색상 21, 평활화 3, 감마 곡선 선형.
     • 인간의 편견을 최소화하기 위해 디지털 영화의 모든 후처리 및 컴퓨터 분석은 조정 IT 센터 내에서 수행되며 모든 프로그래머와 통계학자는 임상, 이미징 및 병리학적 데이터에 눈이 멀게 됩니다.
     • 시간-강도 곡선의 오프라인 분석은 다음과 같은 정량적 매개변수를 생성하는 Vue-Box를 사용하여 수행됩니다: PE(Peak Enhancement), Wi-AUC(Wash-in Area Under the Curve), Rise Time(RT), 평균 통과 시간(mTT), 피크 시간(TTP), 세척 속도(WiR) 및 세척 관류 지수(WiPI). 소프트웨어는 또한 참조 값(백분율로 표시)을 제공하여 종양 ROI에 대한 값 집합을 실질 값에 정렬합니다.

6. 최종 진단

   • 양성 세포학적 진단은 췌장 덩어리 또는 림프절의 악성 종양에 대한 최종 증거로 간주됩니다. EUS-FNA에서 얻은 진단은 수술 또는 최소 6개월의 임상 추적 기간 동안 추가로 확인됩니다.
   • 만성 췌장염의 진단은 임상 정보(알코올 남용 이력, 만성 췌장염 또는 진성 당뇨병의 이전 진단) 및 영상 방법(초음파, CT 및 EUS)의 조합을 기반으로 합니다. EUS 동안 만성 췌장염의 적어도 4가지 기준이 양성 진단을 위해 고려될 것입니다. 만성 pseudotumoral 췌장염 또는 양성 림프절의 진단은 항상 수술 또는 수술을 받지 않을 환자의 악성 종양을 배제하기 위해 사용되는 최소 6개월의 추적 관찰을 통해 확인됩니다.
   • EUS-FNA 생검을 통해 얻은 미세조직학적 단편뿐만 아니라 치료 목적으로 수행된 십이지장-췌장 절제술 또는 꼬리 췌장 절제술에서 얻은 병리학 샘플은 일반적인 염색(haematoxylin-eosin)으로 파라핀 포매로 처리되고 후속 면역 조직 화학은 신경 내분비 종양 / 췌장 전이를 배제하기 위해 참여 센터 병리학자의 재량.
   • 환자는 임상 검사, 생물학적 검사 및 경복부 초음파를 통해 최소 6개월 동안 추적 관찰되며 결국 6개월 후 반복 나선형 CT/EUS로 진행됩니다.

7. 통계 분석

   • 기술통계

     • 모든 결과는 평균 ± 표준 편차(SD)로 표현됩니다. 췌장암 환자와 만성 췌장염 환자 간의 차이는 2-표본 t-검정(2개의 독립적인 표본)으로 수행됩니다. 이 파라메트릭 방법은 정규성 및 유사한 분산에 대한 가정을 하기 때문에 초기에 Kolmogorov-Smirnov 및 Shapiro-Wilk W 정규성 테스트를 모두 수행하고 분산 가정의 동일성을 F 테스트와 검증합니다. 2-표본 t-검정의 경우 Mann-Whitney U 검정이 제공하는 비모수적 대안도 수행할 것입니다. 어떤 경우에는 t-검정보다 귀무 가설을 기각하는 데 더 큰 힘을 제공할 수도 있기 때문입니다. .
     • 두 개 이상의 관찰 그룹이 있는 경우 모든 데이터를 동시에 볼 수 있는 단일 분석을 사용하는 것이 훨씬 낫기 때문에 동일한 기준으로 일원 분산 분석(ANOVA) 방법도 수행합니다. 가정. 0.05 미만의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.
   • EG-EUS 및 CE-EUS의 민감도, 특이도, 양성 예측도, 음성 예측도 및 정확도는 최종 진단과 비교하여 결정됩니다. 또한 EUS-FNA가 음성이고 악성 진단이 양성인 환자의 하위 그룹에 대한 민감도, 특이도, 양성 예측도, 음성 예측도 및 정확도는 후속 추적 기간 동안 별도로 계산됩니다.

8. 전력 분석

   • 포함된 예상 환자 수는 12개월 동안 등록될 최소 20명의 환자가 있는 최소 10개의 센터를 기준으로 최소 210명입니다. 전력 분석은 다음 가정을 기반으로 합니다. 독립적인 샘플에 대해 강력한 t-테스트를 ​​사용하기 위해 각 그룹에서 105명의 환자에 해당하는 샘플 크기는 평균 5%의 차이를 탐지하는 95% 통계적 검정력을 제공하기에 충분합니다. 제1종 오류의 경우 알파 = 0.05이고 모집단 표준 편차 = 10%입니다.
   • 평균의 차이는 EUS-FNA의 경우 약 80-85%, EG-EUS 및/또는 CE-EUS의 경우 90%의 정확도를 보고하는 이전에 발표된 데이터를 기반으로 합니다.