EUS エラストグラフィ平均ひずみヒストグラム (SH) の臨床的影響と、局所膵臓腫瘤およびリンパ節におけるコントラスト ピーク増強 (ADVEUS)

1. 背景 超音波内視鏡検査 (EUS) は、消化器疾患に大きな臨床的影響を与える技術であり、検査を受ける患者の半数以上の診断と管理に変化をもたらします [1]。 EUS-FNA 技術の最近の進歩だけでなく、リアルタイムの EUS エラストグラフィーとコントラスト強調の開発により、巣状膵腫瘤のより良い特性評価が可能になり、EUS-FNA 陰性の患者の管理に影響を与える可能性があり、悪性。

1.a エラストグラフィ エラストグラフィは、組織の弾性分布をリアルタイムで再構成するために使用される最近の超音波法です [2]。 この方法により、弾性率を計算することができ、その結果、疾患によって決定される組織の硬さパターンの違いを示すことができます。 主な使用目的は、良性と悪性の限局性病変を区別することです。これは、後者の歪みがかなり小さいことに基づいています[3]。 第 2 世代のエラストグラフィは、ひずみ比 (SR) とひずみヒストグラム (SH) を、リアルタイムで数値を取得する再現可能なパラメトリック測定として導入し、技術に定量化の可能性を追加します [4]。 エラストグラフィは通常、標準的な超音波システムで得られた超音波信号を分析することによって (超音波照射/圧縮の方向に沿った) 軸方向の歪みを推定します。わずかな圧縮 (約 1%) の前後で組織構造から返された RF 信号が比較されます [5]。 組織エラストグラフィは、膵臓および/またはリンパ節の検査に使用される線形 EUS プローブを含む従来のプローブで簡単に実行できます。 組織の弾性分布の計算は、フリーハンド圧縮の下でリアルタイムで実行され、検査結果は、従来のグレースケール B モード画像に重ねられた透明なオーバーレイ カラー画像として表されます [6]。 したがって、この方法は、正常な組織よりも硬いため、多くの腫瘍の特徴付けを可能にします。 超音波エラストグラフィーは以前、乳房病変 [7]、前立腺がん [8]、甲状腺結節 [9]、直腸腫瘍 [10] などの消化器系以外の腫瘍の診断に使用されていました。 膵臓の巣状腫瘤の診断に関して、一部の著者は悪性腫瘍と良性腫瘍または慢性膵炎を区別できませんでした [11] 一方で、他の著者は、特に色相ヒストグラム分析 [12] や人工ニューラルなどのコンピューター支援評価手段を使用した場合に、良好な結果を得ました。ネットワーク[13]。 最近では、食道[14]、口腔扁平上皮癌[15]、乳癌[16]など、いくつかの腫瘍のリンパ節関与がこの方法を使用して首尾よく決定されています。

エラストグラフィの画像と動画は、検査者による主観的な解釈を伴う定性的タイプの出力を表しているため、人間の偏見は、色の知覚エラー、動くアーティファクト、または分析によって誘発される可能性のある選択バイアスのために、常に結果と診断を妨害する可能性があります。静止画。 結果を解釈するための、より客観的なコンピューター支援の半定量的手段が開発されましたが、これらには、労働集約的であり、リアルタイムで使用できないサードパーティのソフトウェアを使用するという欠点があります [17]。 第 2 世代のエラストグラフィは、ひずみ比 (SR) とひずみヒストグラム (SH) を、リアルタイムで数値を取得する 2 つの再現可能な測定値として導入するため、サードパーティのソフトウェアを必要とせずに人間のバイアスを大幅に削減します [4]。 SR は、2 つの関心領域 (ROI) (正常および病的) 間の相対的なひずみを計算します。 SH は、ROI 内の元素領域のひずみ値を測定し、測定範囲を間隔に分割します。要素のひずみ値がある区間に入る場合、最初の総表面積で正規化されたその初期面積がその区間の現在の合計に追加されます。各間隔の合計値を使用して、グラフと平均値が生成されます。 SR と SH は両方とも、すでに in vivo で膵臓の腫瘤またはリンパ節に使用されており、有望な結果が得られています [18]。

1. b コントラスト強化 超音波造影剤とコントラスト特定の画像技術を併用することは、画像診断の臨床用途でますます受け入れられています [19]。 膵臓の研究は、造影超音波内視鏡 (CE-EUS) を含む造影超音波 (CE-US) の新しい有望なアプリケーションです。 この技術は、膵臓病変の検出を改善するためではなく、膵臓病変の描写および鑑別診断を改善するために示されている[20-23]。 CE-US および CE-EUS で使用されるフルオロガス含有造影剤の 1 つは、六フッ化硫黄 (SF6) のリン脂質で安定化された泡で構成される Sonovue® です [24]。 Sonovue® は等張性、安定性、圧力耐性があり、粘度は血液に似ています。 ガスが溶解して呼気に排出されるまで、血管内に残っている血管外コンパートメントには拡散しません (血​​液プール造影剤) [25]。 SonoVue の安全性プロファイルは、副作用の発生率が非常に低いことを示しました。腎毒性はなく、重度の過敏症の発生率は、他の磁気共鳴画像造影剤と同様です。 さらに、Sono-Vue は EU 諸国での臨床使用が承認されています。 膵臓の血液供給は完全に動脈であり、造影検査が実現可能であり、すぐに利用できます。 2008 年に更新された欧州超音波学会の医学および生物学のガイドラインと推奨事項に基づいて、膵臓の CE-US と CE-EUS の 2 つのフェーズが定義されました。静脈/後期段階 (30 秒から 120 秒まで) [19]。

   膵臓腺癌を他の膵臓腫瘤と区別することは、現在の画像技術では依然として困難である [22-27]。 良性と悪性の限局性膵臓病変間の識別の特異性は、従来の EUS の 83.3% と比較して、パワードップラー造影 EUS (PD-CE-EUS) を使用して 93.3% であることがわかった [26]。 PD-CE-EUS下の病変の低血管面は、いくつかの発表された研究[22-27]で、腺癌に対して非常に感度が高く特異的(90%以上)であるように見えた。 PD-CE-EUS 検査中、トランスデューサに返される超音波周波数は送信されたものと同じですが、この方法は乱流 (フラッシュとオーバーペインティング) に起因するアーティファクトに関連付けられています [28]。 CE-EUS では、腺管腺癌は通常、すべての段階で隣接する膵臓組織と比較して低増強されます [19]。 さらに、病変のサイズとマージン、および膵臓周囲の動脈と静脈との関係がよりよく視覚化されます。 慢性膵炎の局所病変は、正常な膵臓実質と比較して、類似または超増強の特徴を有することが報告されている[19]。

   専用のコントラスト強化高調波 EUS 技術 (低機械的指数に基づく) が、新しい EUS システムで最近利用可能になりました。 CEH-EUS 中に返される高調波周波数は、トランスデューサによって送信されたものとは異なり、マイクロバブルの非線形振動の結果です [24]。 得られた画像は、マイクロバブルの歪みによって生成された信号と組織由来の信号を加算したものです。 これは、低 MI を使用して最適化できます。これにより、気泡の破壊を最小限に抑え、組織由来の信号を完全に「差し引く」ことができ、造影剤取り込み期間中の微小血管新生の高解像度の連続リアルタイム評価が得られます (リアルタイム灌流イメージング) [ 29-31]。 CEH-EUS は、特に空気または脂肪がアーティファクトを引き起こし、膵臓実質の不十分な視覚化を引き起こす場合に、EUS よりも膵臓病変のより良い描写で、実質および局所異常内の血管構造のより正確な位置を可能にします。 最初のパイロット研究では、線形プロトタイプ EUS スコープ、低機械的指数 (0.08 ～ 0.25)、および初期動脈相の可視化を可能にする第 2 世代の造影剤 (Sono-Vue) に基づく CEH-EUS の実験技術について説明し、膵臓の後期実質相増強[32]。 別のパイロット研究では、放射状のプロトタイプ EUS スコープ、低機械屈折率 (0.4)、および第 2 世代の造影剤 (Sono-Vue) を使用して、膵臓の細かく枝分かれした血管のリアルタイム連続画像と断続的な均質な実質灌流画像の両方を実証しました。 [33]。 他のいくつかの研究グループは、機械的指数が低い CEH-EUS の実現可能性をすでに報告しています [34-36]。 膵臓腺癌を診断するための感度、特異度、および精度は、ある研究では 88%、89%、および 88.5% [34] であり、別の研究では 80%、91.7%、および 86% であった [33]。 ただし、データはまだ限られており、多中心の前向き盲検研究が確かに必要です.

   研究プロトコルは、EUS エラストグラフィ データの多施設半定量的アプローチに基づいており、CE-EUS ベースのいくつかのパラメーターと同様に、焦点膵臓塊とリンパ節の SR と SH を測定することからなる造影 EUS と組み合わせて使用​​されます。時間強度曲線 (TIC) 分析について。 ROI はまだユーザーが手動で選択しているため、多くのパラメーターを考慮する必要があります。 この研究の目的は、以前に発表された結果とエラストグラフィーとコントラスト増強のカットオフに基づいて、EUS-FNA 後の細胞病理学が陰性または決定的でない、膵臓の腫瘤とリンパ節を有する患者における EUS ベースの診断アルゴリズムを確立することです。 EUS-FNA の結果が陰性である患者の設定において、リアルタイム エラストグラフィとそれに続く造影 EUS の順次使用の提案されたアルゴリズムは、膵臓腺癌または悪性リンパ節の可能性がある患者を選択するのに役立つ優れた臨床ツールである可能性があります。

2. 研究の目的 研究の目的は、限局性膵腫瘤およびリンパ節の EUS 検査中の定量的エラストグラフィおよび造影パラメータを評価し、それらを使用するためのアルゴリズムを標準化し、その結果、良性と悪性の膵臓腫瘤を区別し、リンパ節を評価することです。将来の多施設設計への関与。

3. 患者と方法 研究デザインは前向き、盲検、多施設であり、パラメトリック測定を使用して局所膵臓塊とリンパ節の特性評価のための内視鏡的超音波エラストグラフィー (EG-EUS) と造影剤増強 (CE-EUS) の結果を比較します。病理学に代表されるゴールドスタンダードとの比較。

   研究は、各センターの機関委員会（倫理委員会）の審査の承認を得て実施されます。 完全な研究プロトコルと参加センターは、ClinicalTrials.gov にアップロードされます。ClinicalTrials.gov は、米国および世界中で実施された、連邦および民間が支援する臨床試験のレジストリです。

   包含基準

   • -固形膵腫瘍塊と診断され、細胞学的/組織学的に確認された患者
   • -リンパ節転移が疑われるまたはない患者は適格です
   • 年齢 18歳～90歳 男女問わず
   • -EG-EUS、CE-EUS、およびFNA生検に対する署名済みのインフォームドコンセント 除外基準
   • -治癒目的の以前の外科的治療または化学放射線療法
   • 粘液産生腫瘍、膵嚢胞性腫瘍などと診断された患者

4. データ収集

   • 個人データ (氏名、年齢、入院日、SSN、入院時の診断)

5. 画像検査

   • 膵臓の腫瘤またはリンパ節が疑われるすべての患者は、EG-EUS および CE-EUS を連続して行う EUS を受ける必要があります。

   • EUS ガイド付き FNA とエラストグラフィによる EUS

     • EUS-FNA を使用した EUS のプロトコルには、膵臓の完全な検査を備えた線形 EUS 器具を含める必要があります。
     • 腫瘍の特徴（エコー原性、エコー構造、大きさ）、パワードプラ信号の有無について説明します。
     • EUS-FNAは、少なくとも3回のパスですべての膵臓塊で実行されます
     • すべての検査官は、病理学の結果について盲検化する必要があります

   • EG-EUS 手順:

     • EUS-EG は通常の EUS 検査中に実行され、ばらつきを最小限に抑え、取得の再現性を高めるために、組み込み HDD に 10 秒間の動画を 2 つ記録します。
     • 通常の従来のグレースケール B モード EUS 画像を右側に、エラストグラフィ画像を左側に持つ 2 パネル画像を使用します。 使用するすべてのシステムで同じパラメータが設定されます: e-ダイナミック レンジ 2、持続性 3 など。
     • EUS-EG の関心領域は、周囲の構造を含めるために、焦点質量 (約 50% ～ 50%) よりも大きいことが好ましいでしょう。 焦点質量が 3 cm を超える場合、質量の一部が ROI に含まれ、周囲の構造も含まれます (大きな血管を避けることが望ましい)。 エラストグラフィ計算の非常に大きな ROI は、サイド アーティファクトの出現により回避されます。
     • 次の事前設定がすべてのセンターで使用されます: エラストグラフィ カラー マップ 1、フレーム除去 2、ノイズ除去 2、持続性 3、ダイナミック レイジ 4、スムージング 2、ブレンド 50%。
     • SR と SH が測定されます。 3 回の測定が行われ、内蔵 HDD に記録されます。 SR の場合、参照領域は、可能であれば病変と同じレベルに配置する必要があります。

   • CE-EUS 手順:

     • 事前に確立されたプリセットに従って、通常の従来のグレースケール B モード EUS 画像を右側に、コントラスト高調波画像を左側に持つ 2 パネル画像が使用されます。
     • タイマーの開始点は、静脈造影剤注入 (Sonovue 4.8 mL) の瞬間と見なされます。
     • CE-EUS は、後で分析するために、超音波システムの組み込み HDD に記録されたムービー全体 (T0-T120s) を使用して、通常の EUS 検査中に実行されます。
     • 0.2 の機械的指数と対応する累乗で、低機械的指数手順 (動的広帯域コントラスト高調波イメージング モード) が使用されます。
     • 次の事前設定がすべてのセンターで使用されます: コントラスト モード dCHI-W、WPI-R/P (表面構造と深部構造の解像度/浸透)、機械的インデックス (0.1 から始まる変数、0.2 を推奨)、MI グレースケール(0.03)、グレー マップ 4、AGC 0、R フィルター C、持続性 2、ダイナミック レンジ 50、B カラー 21、スムージング 3、ガンマ カーブ リニア。
     • 人間の偏見を最小限に抑えるために、すべてのデジタル映画の後処理とコンピューター分析は調整中の IT センター内で実行され、すべてのプログラマーと統計学者は臨床データ、画像データ、病理データを知らされません。
     • 時間強度曲線のオフライン分析は、Vue-Box を使用して実行されます。これにより、次の定量的パラメーターが得られます: ピーク増強 (PE)、曲線下のウォッシュイン領域 (Wi-AUC)、立ち上がり時間 (RT)、平均通過時間 (mTT)、ピークまでの時間 (TTP)、ウォッシュイン率 (WiR)、およびウォッシュイン灌流指数 (WiPI)。 このソフトウェアは、参照値 (パーセンテージで表される) も提供し、腫瘍 ROI の一連の値を実質のものに合わせます。

6. 最終診断

   • 陽性の細胞学的診断は、膵臓の塊またはリンパ節の悪性腫瘍の最終的な証拠と見なされます。 EUS-FNA によって得られた診断は、手術によって、または少なくとも 6 か月の臨床フォローアップ中にさらに検証されます。
   • 慢性膵炎の診断は、臨床情報（アルコール乱用の病歴、慢性膵炎または真性糖尿病の以前の診断）、および画像検査法（超音波、CT、EUS）の組み合わせに基づいて行われます。 EUS中の慢性膵炎の少なくとも4つの基準は、陽性診断のために考慮されます。 慢性偽腫瘍性膵炎または良性リンパ節の診断は、常に手術によって、または手術を受けない患者の悪性腫瘍を除外するために使用される少なくとも6か月のフォローアップによって確認されます。
   • 治癒目的で行われた十二指腸膵臓切除術または尾側膵臓切除術から得られた病理学サンプル、および EUS-FNA 生検によって得られた微小組織学的断片は、通常の染色 (ヘマトキシリン - エオシン) を用いたパラフィン包埋によって処理され、その後、神経内分泌腫瘍/膵臓転移を除外するために、参加センターの病理学者の裁量。
   • 患者は、臨床検査、生物学的検査、経腹超音波検査を通じて少なくとも6か月間追跡され、最終的には6か月後にスパイラルCT / EUSが繰り返されます。

7. 統計分析

   • 記述統計

     • すべての結果は、平均 ± 標準偏差 (SD) として表されます。 膵臓癌患者と慢性膵炎患者の違いは、2 サンプル t 検定 (2 つの独立したサンプル) によって実行されます。 このパラメトリック法は、正規性と同様の分散に関する仮定を行うため、最初に Kolmogorov-Smirnov と Shapiro-Wilk の W 正規性検定を実行し、F 検定で分散の仮定が等しいことを検証します。 2 サンプル t 検定の場合、Mann-Whitney の U 検定によって与えられるノンパラメトリックな代替案も実行します。 .
     • 観測の 2 つ以上のグループでは、すべてのデータを同時に見ることができる単一の分析を使用する方がはるかに優れているため、同じベースラインを使用して一元配置分散分析 (ANOVA) 法も実行します。仮定。 0.05 未満の p 値は、統計的に有意と見なされます。
   • EG-EUSおよびCE-EUSの感度、特異度、陽性適中率、陰性適中率、および正確性は、最終診断と比較して決定されます。 また、感度、特異度、陽性適中率、陰性適中率、および EUS-FNA 陰性の患者のサブグループとその後のフォローアップ中の悪性腫瘍の陽性診断 i の精度は、個別に計算されます。

8. 電力分析

   • それぞれ少なくとも 20 人の患者がいる少なくとも 10 のセンターに基づいて、含まれる患者の推定数は少なくとも 210 人であり、12 か月間に登録されます。 検出力分析は、次の仮定に基づいていました。独立したサンプルに強力な t 検定を使用するには、各グループの 105 人の患者に等しいサンプル サイズで、平均 5% の差を検出する 95% の統計的検出力を提供するのに十分です。タイプ I エラーの場合、アルファ = 0.05、母標準偏差 = 10% です。
   • 平均値の差は、EUS-FNA の場合は約 80 ～ 85%、EG-EUS および/または CE-EUS の場合は 90% の精度を報告する以前に公開されたデータに基づいていました。