EUS-elastografian keskimääräisen venymän histogrammien (SH) ja kontrastihuipun tehostamisen kliininen vaikutus fokaalisissa haimamassaissa ja imusolmukkeissa (ADVEUS)

1. Tausta Endoskooppinen ultraääni (EUS) on tekniikka, jolla on suuri kliininen vaikutus ruoansulatuskanavan sairauksiin, ja se määrittää muutoksen diagnoosissa ja hoidossa yli puolella tutkituista potilaista [1]. EUS-FNA-tekniikoiden viimeaikaiset edistysaskeleet, mutta myös reaaliaikaisen EUS-elastografian ja kontrastin parantamisen kehittäminen mahdollistivat fokaalisen haiman massojen paremman karakterisoinnin, mikä saattaa vaikuttaa negatiivisen EUS-FNA:n omaavien potilaiden hoitoon ja vahvasti epäiltynä pahanlaatuisuus.

1.a Elastografia Elastografia on uusi ultraäänimenetelmä, jota käytetään kudosten elastisuuden jakauman rekonstruoimiseen reaaliajassa [2]. Menetelmä mahdollistaa kimmomoduulin laskemisen, mikä osoittaa eroja kudosten kovuuskuvioissa, jotka määräytyvät sairauksien mukaan. Pääasiallinen käyttötarkoitus on erottaa hyvänlaatuiset ja pahanlaatuiset fokaaliset leesiot jälkimmäisen huomattavasti pienemmän kannan perusteella [3]. Toisen sukupolven elastografia ottaa käyttöön venymäsuhteen (SR) ja venymähistogrammin (SH) toistettavina parametrisina mittauksina, jotka hakevat numeerisia arvoja reaaliajassa ja lisäävät tekniikkaan kvantifiointimahdollisuuksia [4]. Elastografia arvioi tyypillisesti aksiaalisen jännityksen (insonifikaatio-/kompressiosuuntaa pitkin) analysoimalla tavallisilla ultraäänijärjestelmillä saatuja ultraäänisignaaleja - verrataan kudosrakenteista palautettuja RF-signaaleja ennen ja jälkeen lievää puristusta (noin 1 %) [5]. Kudoselastografia voidaan tehdä helposti tavanomaisilla antureilla, mukaan lukien lineaariset EUS-koettimet, joita käytetään haiman ja/tai imusolmukkeiden tutkimukseen. Kudosten elastisuusjakauman laskenta suoritetaan reaaliajassa vapaalla kädellä puristettuna ja tutkimustulokset esitetään läpinäkyvinä overlay-värikuvina, jotka on lisätty tavanomaisten harmaasävykuvien B-tilan päälle [6]. Siten tämä menetelmä mahdollistaa monien kasvainten karakterisoinnin, koska ne ovat jäykemmät kuin normaalit kudokset. Ultraäänielastografiaa käytettiin aiemmin ei-ruoansulatuskanavan ja ruoansulatuskanavan kasvaimien diagnosointiin: rintavauriot [7], eturauhassyöpä [8], kilpirauhasen kyhmyt [9], peräsuolen kasvaimet [10]. Mitä tulee haiman polttomassan diagnoosiin, jotkut kirjoittajat eivät pystyneet erottamaan pahanlaatuisia kasvaimia hyvänlaatuisista kasvaimista tai kroonisesta haimatulehduksesta [11], kun taas toiset ovat saaneet hyviä tuloksia, erityisesti käytettäessä tietokoneavusteisia arviointikeinoja, kuten värisävyhistogrammianalyysiä [12] ja keinotekoista hermostoa. verkot [13]. Viime aikoina useiden kasvainten imusolmukkeiden osallistuminen on onnistuneesti määritetty tällä menetelmällä: ruokatorvi [14], suun okasolusyöpä [15], rintasyöpä [16].

Koska elastografiakuvat ja -elokuvat edustavat kvalitatiivista tyyppiä, joka edellyttää tutkijan subjektiivista tulkintaa, inhimillinen harha on aina alttiina häiritsemään tuloksia ja diagnooseja värin havaitsemisvirheiden, liikkuvien artefaktien tai mahdollisen analyysin aiheuttaman valintavirheen vuoksi. still-kuvia. Tulosten tulkitsemiseen kehitettiin objektiivisempia, tietokoneavusteisia puolikvantitatiivisia tapoja, mutta näiden haittapuolena on työvoimavaltaisuus ja kolmannen osapuolen ohjelmistojen käyttö, joita ei voida käyttää reaaliajassa [17]. Toisen sukupolven elastografia ottaa käyttöön venymäsuhteen (SR) ja venymähistogrammin (SH) kahtena toistettavana mittauksena, jotka hakevat numeerisia arvoja reaaliajassa, mikä vähentää huomattavasti ihmisen harhaa ilman kolmannen osapuolen ohjelmistoja [4]. SR laskee kahden kiinnostavan alueen (ROI) (normaalin ja patologisen) välisen suhteellisen jännityksen. SH mittaa ROI:n sisällä olevien alkuainealueiden venymäarvot ja jakaa mittausalueen intervalleiksi; jos elementin jännitysarvo putoaa väliin, sen alkukokonaispinta-alalla normalisoitu alkupinta-ala lisätään tuon välin juoksevaan summaan; kunkin intervallin kokonaisarvoja käytetään kaavion ja keskiarvon tuottamiseen. Sekä SR:tä että SH:ta on jo käytetty in vivo haimamassat tai imusolmukkeet lupaavilla tuloksilla [18].

1. b Varjoaineen tehostaminen Ultraäänivarjoaineet yhdessä varjoainespesifisten kuvantamistekniikoiden kanssa hyväksytään yhä enemmän kliinisessä käytössä diagnostisessa kuvantamisessa [19]. Haiman tutkimus on uusi ja lupaava kontrastitehosteisen ultraäänen (CE-US) sovellus, mukaan lukien kontrastitehosteinen endoskooppinen ultraääni (CE-EUS). Tekniikkaa ei ole tarkoitettu parantamaan haimavaurioiden havaitsemista, vaan parantamaan haimaleesioiden rajaamista ja erotusdiagnoosia [20-23]. Yksi CE-US:ssa ja CE-EUS:ssa käytetyistä fluorikaasua sisältävistä varjoaineista on Sonovue®, joka koostuu fosfolipideillä stabiloiduista rikkiheksafluoridikupista (SF6) [24]. Sonovue® on isotoninen, vakaa ja paineenkestävä, ja sen viskositeetti on samanlainen kuin veren viskositeetti. Se ei diffundoidu verisuonissa jäävään ekstravaskulaariseen osastoon, ennen kuin kaasu liukenee ja poistuu uloshengitettyyn ilmaan (verenvarjoaine) [25]. SonoVuen turvallisuusprofiili osoitti erittäin alhaisen sivuvaikutusten ilmaantuvuuden; se ei ole munuaistoksinen ja vakavan yliherkkyyden ilmaantuvuus on samanlainen kuin muilla magneettikuvausvarjoaineilla. Lisäksi Sono-Vue on hyväksytty kliiniseen käyttöön EU-maissa. Haiman verenkierto on kokonaan valtimoista, joten kontrastitehostetutkimukset ovat mahdollisia ja helposti saatavilla. Vuonna 2008 päivitettyjen European Societies of Ultrasound in Medicine and Biology ohjeiden ja suositusten perusteella haiman CE-US:lle ja CE-EUS:lle määriteltiin kaksi vaihetta: varhainen/valtimovaihe (alkaen 10-30 sekuntia) ja laskimo/myöhäinen vaihe (30-120 sekuntia) [19].

   Haiman adenokarsinooman erottaminen muista haimamassoista on edelleen haastavaa nykyisillä kuvantamistekniikoilla [22-27]. Hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten fokaalisten haimavaurioiden välisen eron spesifisyyden havaittiin olevan 93,3 % käytettäessä teho-Doppler-kontrastitehosteista EUS:ää (PD-CE-EUS) verrattuna 83,3 %:iin tavanomaisessa EUS:ssa [26]. PD-CE-EUS:n alaisen leesioiden hypovaskulaarinen puoli vaikutti erittäin herkältä ja spesifiseltä (yli 90 %) adenokarsinooman suhteen useissa julkaistuissa tutkimuksissa [22-27]. PD-CE-EUS-tutkimuksissa anturiin palautettu ultraäänitaajuus on sama kuin lähetetty, mutta menetelmään liittyy turbulenttisesta virtauksesta (flash ja overpainting) aiheutuvia artefakteja [28]. CE-EUS:ssa duktaalinen adenokarsinooma on tyypillisesti tehostunut viereiseen haimakudokseen verrattuna kaikissa vaiheissa [19]. Lisäksi leesion koko ja reunat näkyvät paremmin, samoin kuin suhde peripankreaattisiin valtimoihin ja laskimoihin. Kroonisen haimatulehduksen fokaalisilla leesioilla on raportoitu olevan samanlaisia ​​tai hyperparantumisominaisuuksia verrattuna normaaliin haiman parenkyymiin [19].

   Uusissa EUS-järjestelmissä on hiljattain saatavilla erityisiä kontrastitehostettuja harmonisia EUS-tekniikoita (perustuvat alhaiseen mekaaniseen indeksiin). CEH-EUS:n aikana palautetut harmoniset taajuudet ovat erilaisia ​​kuin anturin lähettämät taajuudet ja ovat seurausta mikrokuplien epälineaarisista värähtelyistä [24]. Saatu kuva on lisäys signaalista, joka syntyy mikrokuplien vääristymisestä ja kudoksesta peräisin olevasta signaalista. Tämä voidaan optimoida käyttämällä alhaista MI:tä, joka mahdollistaa minimaalisen kuplan tuhoutumisen ja kudosperäisen signaalin täydellisen "vähentämisen", jolloin saadaan korkearesoluutioinen jatkuva reaaliaikainen arvio mikrovaskularisaatiosta kontrastin ottojakson aikana (reaaliaikainen perfuusiokuvaus) [ 29-31]. CEH-EUS mahdollistaa verisuonirakenteiden tarkemman sijainnin parenkyymissä ja fokaalien poikkeavuuksia sekä haimavaurioiden rajaamista paremmin kuin EUS, erityisesti tapauksissa, joissa ilma tai rasva aiheuttaa artefakteja ja riittämätöntä haiman parenkyyman visualisointia. Alkuperäisessä pilottitutkimuksessa kuvattiin CEH-EUS:n kokeellinen tekniikka, joka perustui lineaariseen prototyypin EUS-säkeeseen, alhaiseen mekaaniseen indeksiin (0,08 - 0,25) ja toisen sukupolven varjoaineeseen (Sono-Vue), mikä mahdollisti varhaisen valtimovaiheen ja haiman myöhäisen parenkymaalisen vaiheen vahvistuminen [32]. Toinen pilottitutkimus osoitti sekä reaaliaikaisia ​​jatkuvia kuvia hienosti haarautuvista haiman verisuonista että ajoittaisia ​​homogeenisia parenkymaalisia perfuusiokuvia käyttämällä säteittäistä prototyyppiä EUS-kiikaria, matalaa mekaanista indeksiä (0,4) ja toisen sukupolven varjoainetta (Sono-Vue). [33]. Useat muut tutkimusryhmät raportoivat jo CEH-EUS:n toteutettavuudesta alhaisella mekaanisella indeksillä [34-36]. Haiman adenokarsinooman diagnoosin herkkyys, spesifisyys ja tarkkuus olivat 88 %, 89 % ja 88,5 % yhdessä tutkimuksessa [34] ja 80 %, 91,7 % ja 86 % toisessa tutkimuksessa [33]. Tiedot ovat kuitenkin edelleen rajallisia, ja tuleva monikeskinen sokkotutkimus olisi varmasti tarpeen.

   Tutkimusprotokolla perustuu EUS-elastografiatietojen monikeskuksen semikvantitatiiviseen lähestymistapaan yhdistettynä kontrastitehosteiseen EUS:ään, joka koostuu SR:n ja SH:n mittaamisesta fokaalisen haiman massojen ja imusolmukkeiden sekä useiden CE-EUS-pohjaisten parametrien perusteella. aikaintensiteettikäyrän (TIC) analyysissä. Useita parametreja on otettava huomioon, koska käyttäjä valitsee edelleen ROI:t manuaalisesti. Tutkimuksen tavoitteena on luoda EUS-pohjainen diagnostinen algoritmi potilaille, joilla on haimamassat ja imusolmukkeet, joilla on negatiivinen tai epäselvä sytopatologia EUS-FNA:n jälkeen, perustuen aiemmin julkaistuihin tuloksiin sekä elastografian ja kontrastin tehostamisen raja-arvoihin. Ehdotettu algoritmi reaaliaikaisen elastografian peräkkäisestä käytöstä, jota seuraa kontrastitehostettu EUS, voisi olla hyvä kliininen työkalu auttamaan potilaiden, joilla on mahdollinen haiman adenokarsinooma tai pahanlaatuiset imusolmukkeet, valinnassa potilailla, joilla on negatiiviset EUS-FNA-tulokset.

2. Tutkimuksen tavoitteet Tutkimuksen tavoitteena on arvioida kvantitatiivisia elastografia- ja kontrastiparametreja fokaalisten haiman massojen ja imusolmukkeiden EUS-tutkimuksissa, standardoida algoritmi niiden käytölle ja siten erottaa hyvänlaatuiset haimamassat pahanlaatuisista ja arvioida imusolmukkeita. osallistuminen tulevaan monikeskussuunnitteluun.

3. Potilaat ja menetelmät Tutkimussuunnitelma on prospektiivinen, sokea ja monikeskus, jossa verrataan endoskooppisen ultraäänielastografian (EG-EUS) ja varjoaineen parantamisen (CE-EUS) tuloksia fokaalisen haiman massojen ja imusolmukkeiden karakterisoimiseksi parametrimittauksilla. verrattuna patologian edustamaan kultastandardiin.

   Tutkimus suoritetaan kunkin keskuksen institutionaalisen hallituksen (eettisen komitean) katsauksen hyväksynnällä. Täydellinen tutkimusprotokolla ja osallistumiskeskukset ladataan ClinicalTrials.gov-sivustolle, joka on liittovaltion ja yksityisesti tuettujen kliinisten tutkimusten rekisteri Yhdysvalloissa ja ympäri maailmaa.

   Sisällyttämiskriteerit

   • Potilaat, joilla on diagnosoitu kiinteät haiman kasvainmassat, sytologinen/histologinen vahvistus
   • Potilaat, joilla on tai ei ole imusolmukkeiden osuutta, ovat kelvollisia
   • Ikä 18-90 vuotta, miehiä tai naisia
   • Allekirjoitettu tietoinen suostumus EG-EUS-, CE-EUS- ja FNA-biopsian poissulkemiskriteerit
   • Aiempi leikkaushoito parantavalla tarkoituksella tai kemosädehoidolla
   • Potilaat, joilla on diagnosoitu musiinia tuottavia kasvaimia, haiman kystisiä kasvaimia jne.

4. Tiedonkeruu

   • Henkilötiedot (nimi, sukunimi, ikä, sisääntulopäivä, SSN, diagnoosi sisäänpääsyn yhteydessä)

5. Kuvantamistestit

   • Kaikille potilaille, joilla on epäilyksiä haimamassasta tai imusolmukkeista, tulee tehdä EUS peräkkäisinä EG-EUS ja CE-EUS

   • EUS EUS-ohjatulla FNA:lla ja elastografialla

     • EUS-FNA:n kanssa tehdyn EUS-protokollan tulisi sisältää lineaariset EUS-instrumentit täydellisellä haiman tutkimuksella.
     • Tuumorin ominaisuudet (kaikukyky, kaikurakenne, koko) kuvataan sekä teho-Doppler-signaalien läsnäolo/puute.
     • EUS-FNA suoritetaan kaikissa haimamassassa vähintään kolmella läpikäynnillä
     • Kaikki tutkijat tulee sokeuttaa patologian tuloksista

   • EG-EUS-menettely:

     • EUS-EG suoritetaan tavallisten EUS-tutkimusten aikana ja kaksi 10 sekunnin elokuvaa tallennetaan sulautetulle kiintolevylle vaihtelevuuden minimoimiseksi ja hankinnan toistettavuuden lisäämiseksi.
     • Käytetään kahden paneelin kuvaa, jonka oikealla puolella on tavanomainen harmaasävy B-moodin EUS-kuva ja vasemmalla puolella elastografiakuva. Samat parametrit asetetaan kaikkiin käytettyihin järjestelmiin: e-dynaaminen alue 2, pysyvyys 3 jne.
     • EUS-EG:n mielenkiinnon kohteena oleva alue on edullisesti suurempi kuin polttomassa (noin 50-50 %), jotta se sisältää ympäröivät rakenteet. Jos polttomassa on suurempi kuin 3 cm, osa massasta sisällytetään ROI:hin, samoin kuin ympäröivät rakenteet (mieluiten välttäen suuria suonia). Erittäin suuri ROI elastografialaskelmissa vältetään sivuartefaktien vuoksi.
     • Seuraavia esiasetuksia käytetään kaikissa keskuksissa: elastografian värikartta 1, kehyksen esto 2, kohinan vaimennus 2, pysyvyys 3, dynaaminen raivo 4, tasoitus 2, sekoitus 50%.
     • SR ja SH mitataan; kolmella mittauksella, jotka on tehty ja tallennettu sulautetulle kiintolevylle. SR:n osalta vertailualue tulee sijoittaa samalle tasolle leesion kanssa, jos mahdollista.

   • CE-EUS-menettely:

     • Kahden paneelin kuvaa, jossa on tavanomainen harmaasävy B-moodin EUS-kuva oikealla puolella ja kontrasti harmoninen kuva vasemmalla, käytetään ennalta määritettyjen esiasetusten mukaisesti.
     • Ajastimen aloituspisteenä pidetään suonensisäisen varjoaineen injektion hetkeä (Sonovue 4,8 ml).
     • CE-EUS suoritetaan tavanomaisten EUS-tutkimusten aikana, ja koko elokuva (T0-T120s) tallennetaan ultraäänijärjestelmän sulautetulle kiintolevylle myöhempää analysointia varten.
     • Käytetään matalan mekaanisen indeksin menettelyä (dynaaminen laajakaistainen kontrasti harmoninen kuvantamistila), jonka mekaaninen indeksi on 0,2 ja vastaavat tehot.
     • Seuraavia esiasetuksia käytetään kaikissa keskuksissa: kontrastitila dCHI-W, WPI-R/P (resoluutio / tunkeutuminen pinnallisille vs syvälle rakenteelle), mekaaninen indeksi (muuttuja alkaen 0,1, mieluiten 0,2), MI harmaasävy (0,03), harmaa kartta 4, AGC 0, R-suodatin C, pysyvyys 2, dynaaminen alue 50, B-väri 21, tasoitus 3, gammakäyrä lineaarinen.
     • Inhimillisen ennakkoluulon minimoimiseksi kaikki digitaalisten elokuvien jälkikäsittely ja tietokoneanalyysi suoritetaan koordinoivassa IT-keskuksessa, ja kaikki ohjelmoijat ja tilastotieteilijät ovat sokeita kliinisille, kuvantamis- ja patologisille tiedoille.
     • Aika-intensiteettikäyrien off-line-analyysi suoritetaan käyttämällä Vue-Boxia, joka tuottaa seuraavat kvantitatiiviset parametrit: Peak Enhancement (PE), pesualue käyrän alla (Wi-AUC), nousuaika (RT), keskiarvo. Siirtoaika (mTT), aika huippuun (TTP), pesunopeus (WiR) ja pesun perfuusioindeksi (WiPI). Ohjelmisto tarjoaa myös viitearvot (ilmaistuna prosentteina), mikä kohdistaa kasvaimen ROI:n arvot parenkymaalisiin arvoihin.

6. Lopullinen diagnoosi

   • Positiivinen sytologinen diagnoosi katsotaan lopulliseksi todisteeksi haimamassan tai imusolmukkeen pahanlaatuisuudesta. EUS-FNA:lla saadut diagnoosit varmistetaan edelleen joko leikkauksella tai vähintään 6 kuukauden kliinisen seurannan aikana.
   • Kroonisen haimatulehduksen diagnoosi perustuu kliiniseen tietoon (historia alkoholin väärinkäytöstä, aikaisempi krooninen haimatulehdus tai diabetes mellitus) sekä kuvantamismenetelmien yhdistelmään (ultraääni, TT ja EUS). Positiivista diagnoosia varten otetaan huomioon vähintään neljä kroonisen haimatulehduksen kriteeriä EUS:n aikana. Kroonisen pseudotumoraalisen haimatulehduksen tai hyvänlaatuisten imusolmukkeiden diagnoosi varmistetaan aina leikkauksella tai vähintään kuuden kuukauden seurannalla, jolla estetään pahanlaatuisuus potilailla, joita ei leikata.
   • Pohjukais-pankreatektomioita tai kaudaalisia haimaleikkauksia, jotka on tehty parantavalla tarkoituksella, saadut patologiset näytteet sekä EUS-FNA-biopsialla saadut mikrohistologiset fragmentit käsitellään tavanomaisilla värjäyksillä (hematoksyliini-eosiini) upottamalla parafiini, minkä jälkeen tehdään immuunihistokemia osallistuvien keskusten patologien harkinnan mukaan neuroendokriiniset kasvaimet/haiman etäpesäkkeet suljetaan pois.
   • Potilaita seurataan vähintään kuuden kuukauden ajan kliinisillä tutkimuksilla, biologisilla tutkimuksilla ja transabdominaalisella ultraäänellä, mahdollisesti toistuvalla spiraali-TT/EUS-tutkimuksella kuuden kuukauden kuluttua.

7. Tilastollinen analyysi

   • Kuvailevia tilastoja

     • Kaikki tulokset ilmaistaan ​​keskiarvona ± standardipoikkeama (SD). Erot haimasyöpää ja kroonista haimatulehdusta sairastavien potilaiden välillä tehdään kahden näytteen t-testillä (kaksi itsenäistä näytettä). Koska tämä parametrinen menetelmä tekee oletuksia normaalisuudesta ja vastaavista variansseista, teemme aluksi sekä Kolmogorov-Smirnov- että Shapiro-Wilk W -normaalisuustestit ja varmistamme varianssien yhtäläisyysoletuksen F-testillä. Kahden otoksen t-testin tapauksessa suoritamme myös Mann-Whitney U -testin antaman ei-parametrisen vaihtoehdon, koska joissain tapauksissa se voi jopa tarjota suuremman kyvyn hylätä nollahypoteesi kuin t-testillä. .
     • Koska useammalla kuin kahdella havaintoryhmällä on paljon parempi käyttää yhtä analyysiä, jonka avulla voimme tarkastella kaikkia tietoja samanaikaisesti, suoritamme myös yksisuuntaisen varianssianalyysin (ANOVA) -menetelmän samalla perusviivalla. oletuksia. Alle 0,05 p-arvoa pidetään tilastollisesti merkitsevänä.
   • EG-EUS:n ja CE-EUS:n herkkyys, spesifisyys, positiivinen ennustearvo, negatiivinen ennustearvo ja tarkkuus määritetään lopulliseen diagnoosiin verrattuna. Myös herkkyys, spesifisyys, positiivinen ennustearvo, negatiivinen ennustearvo ja tarkkuus potilaiden alaryhmälle, joilla on negatiivinen EUS-FNA ja positiivinen maligniteetin diagnoosi seurannan aikana, lasketaan erikseen.

8. Tehoanalyysi

   • Mukana olevien potilaiden arvioitu määrä on vähintään 210, perustuen vähintään 10 keskukseen, joissa kussakin on vähintään 20 potilasta ja jotka otetaan mukaan 12 kuukauden aikana. Tehoanalyysi perustui seuraavaan oletukseen: jotta voidaan käyttää tehokasta t-testiä riippumattomille näytteille, näytteen koko, joka vastaa 105 potilasta kussakin ryhmässä, riittää tarjoamaan 95 % tilastollisen tehon 5 % eron havaitsemiseksi keskiarvossa. tyypin I virheelle alfa = 0,05 ja populaation keskihajonta = 10 %.
   • Keskiarvon ero perustui aiemmin julkaistuihin tietoihin, joiden tarkkuus on noin 80-85 % EUS-FNA:lle ja 90 % EG-EUS:lle ja/tai CE-EUS:lle.