Клиническое влияние гистограмм средней деформации (SH) эластографии EUS и контрастного усиления пиков в очаговых массах поджелудочной железы и лимфатических узлах (ADVEUS)

1. Предпосылки Эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭУЗИ) — метод, имеющий большое клиническое значение при заболеваниях органов пищеварения, определяющий изменение диагноза и тактики лечения более чем у половины обследованных пациентов [1]. Недавние достижения в методах EUS-FNA, а также разработка EUS-эластографии в режиме реального времени и контрастного усиления позволили лучше охарактеризовать фокальные образования поджелудочной железы с возможными последствиями для лечения пациентов с отрицательными результатами EUS-FNA и сильным подозрением на злокачественность.

1.a Эластография Эластография – это новейший ультразвуковой метод, используемый для реконструкции распределения эластичности тканей в режиме реального времени [2]. Метод позволяет рассчитать модуль упругости и, следовательно, показать различия в характере твердости тканей, обусловленные заболеваниями. Основное предполагаемое использование заключается в дифференциации доброкачественных и злокачественных очаговых поражений на основе значительно меньшей деформации последних [3]. Эластография второго поколения вводит коэффициент деформации (SR) и гистограмму деформации (SH) в качестве воспроизводимых параметрических измерений, которые извлекают числовые значения в режиме реального времени, добавляя возможности количественной оценки в технику [4]. Эластография обычно оценивает аксиальную деформацию (в направлении озвучивания/компрессии) путем анализа ультразвуковых сигналов, полученных с помощью стандартных ультразвуковых систем — сравниваются РЧ-сигналы, возвращаемые от тканевых структур до и после незначительной компрессии (около 1%) [5]. Тканевую эластографию можно легко выполнить с помощью обычных датчиков, в том числе линейных датчиков ЭУЗИ, используемых для исследования поджелудочной железы и/или лимфатических узлов. Расчет распределения эластичности ткани выполняется в режиме реального времени при сжатии от руки, а результаты исследования представляются в виде прозрачного наложения цветных изображений, наложенных на обычные полутоновые изображения в B-режиме [6]. Таким образом, этот метод позволяет охарактеризовать многие опухоли, поскольку они более жесткие, чем нормальные ткани. Ультразвуковая эластография ранее использовалась для диагностики непищеварительных, а также опухолей пищеварительного тракта: поражений молочной железы [7], рака предстательной железы [8], узловых образований щитовидной железы [9], опухолей прямой кишки [10]. Что касается диагностики очаговых образований поджелудочной железы, некоторые авторы не могли отличить злокачественное новообразование от доброкачественной опухоли или хронического панкреатита [11], в то время как другие получили хорошие результаты, особенно при использовании компьютерных средств оценки, таких как анализ гистограммы оттенка [12] и искусственных нейронных сетей. сети [13]. Совсем недавно с помощью этого метода было успешно определено поражение лимфатических узлов несколькими опухолями: пищевода [14], плоскоклеточным раком полости рта [15], раком молочной железы [16].

Поскольку эластографические изображения и видеоролики представляют собой выходные данные качественного типа, которые влекут за собой субъективную интерпретацию исследователем, человеческая предвзятость всегда может повлиять на результаты и диагноз из-за ошибок восприятия цвета, движущихся артефактов или возможной систематической ошибки выбора, вызванной анализом. неподвижные изображения. Были разработаны более объективные компьютеризированные полуколичественные средства интерпретации результатов, но они имеют недостаток, заключающийся в трудоемкости и использовании стороннего программного обеспечения, которое нельзя использовать в режиме реального времени [17]. Эластография второго поколения вводит коэффициент деформации (SR) и гистограмму деформации (SH) как два воспроизводимых измерения, которые извлекают числовые значения в режиме реального времени, что значительно снижает человеческую предвзятость без необходимости использования стороннего программного обеспечения [4]. SR вычисляет относительную деформацию между двумя областями интереса (ROI) (нормальной и патологической). SH измеряет значения деформации элементарных областей внутри ROI и делит диапазон измерения на интервалы; если значение деформации элемента попадает в интервал, его начальная площадь, нормированная на начальную суммарную площадь поверхности, прибавляется к нарастающей сумме этого интервала; общие значения каждого интервала используются для построения графика и среднего значения. И SR, и SH уже использовались in vivo для опухолей поджелудочной железы или лимфатических узлов с многообещающими результатами [18].

1. b Контрастное усиление Ультразвуковые контрастные агенты в сочетании с контрастными методами визуализации все чаще применяются в клинической практике для диагностической визуализации [19]. Исследование поджелудочной железы является новым и многообещающим применением ультразвукового исследования с контрастным усилением (КЭ-УЗИ), в том числе эндоскопического ультразвукового исследования с контрастным усилением (КЭ-ЭУЗИ). Этот метод не предназначен для улучшения обнаружения поражений поджелудочной железы, но для улучшения разграничения и дифференциальной диагностики поражений поджелудочной железы [20-23]. Одним из газообразных фторсодержащих контрастных агентов, используемых в CE-US и CE-EUS, является Sonovue®, который состоит из стабилизированных фосфолипидами пузырьков гексафторида серы (SF6) [24]. Sonovue® является изотоническим, стабильным и устойчивым к давлению, с вязкостью, близкой к вязкости крови. Он не диффундирует во внесосудистое пространство, остающееся в кровеносных сосудах, до тех пор, пока газ не растворится и не будет выведен с выдыхаемым воздухом (контрастное вещество из пула крови) [25]. Профиль безопасности SonoVue показал очень низкую частоту побочных эффектов; он не нефротоксичен, и частота тяжелой гиперчувствительности аналогична другим контрастным веществам для магнитно-резонансной томографии. Более того, Sono-Vue одобрен для клинического использования в странах ЕС. Кровоснабжение поджелудочной железы полностью артериальное, что делает возможным и легко доступным исследования с контрастным усилением. На основании руководств и рекомендаций Европейской федерации обществ ультразвука в медицине и биологии, обновленных в 2008 г., для CE-US и CE-EUS поджелудочной железы были определены две фазы: ранняя/артериальная фаза (начиная с 10 до 30 секунд) и венозная/поздняя фаза (от 30 до 120 секунд) [19].

   Отличие аденокарциномы поджелудочной железы от других образований поджелудочной железы остается сложной задачей при использовании современных методов визуализации [22-27]. Было обнаружено, что специфичность различения доброкачественных и злокачественных очаговых поражений поджелудочной железы составляет 93,3% при использовании ЭУЗИ с контрастным усилением допплеровской мощности (ПД-КЭ-ЭУЗИ) по сравнению с 83,3% при обычном ЭУС [26]. Гиповаскулярный аспект поражений при PD-CE-EUS оказался высокочувствительным и специфичным (более 90%) для аденокарциномы в нескольких опубликованных исследованиях [22-27]. Во время исследований PD-CE-EUS частота ультразвука, возвращаемая на датчик, совпадает с частотой передаваемого ультразвука, но метод связан с артефактами, возникающими из-за турбулентного потока (вспышки и перекрашивание) [28]. При CE-EUS протоковая аденокарцинома обычно гипоконтрастирована по сравнению с прилегающей тканью поджелудочной железы на всех фазах [19]. Кроме того, лучше визуализируются размер и границы поражения, а также взаимосвязь с перипанкреатическими артериями и венами. Сообщается, что очаговые поражения при хроническом панкреатите имеют сходные или усиленные признаки по сравнению с нормальной паренхимой поджелудочной железы [19].

   Недавно в новых системах ЭУЗИ стали доступны специализированные методы гармонической ЭУЗИ с контрастным усилением (основанные на низком механическом индексе). Частоты гармоник, возвращаемые во время ЦВГ-ЭУЗИ, отличаются от частот, передаваемых датчиком, и являются результатом нелинейных колебаний микропузырьков [24]. Полученное изображение представляет собой дополнение сигнала, созданного искажением микропузырьков, и сигнала, полученного от ткани. Это может быть оптимизировано за счет использования низкого ИМ, который обеспечивает минимальное разрушение пузырьков и полное «вычитание» сигнала, полученного от ткани, получая непрерывную оценку микроваскуляризации с высоким разрешением в режиме реального времени в течение периода накопления контраста (визуализация перфузии в реальном времени). 29-31]. CEH-EUS позволяет более точно локализовать сосудистые структуры в паренхиме и очаговые аномалии с лучшим определением поражений поджелудочной железы, чем EUS, особенно в случаях, когда воздух или жир вызывают артефакты и недостаточную визуализацию паренхимы поджелудочной железы. В первоначальном пилотном исследовании описывалась экспериментальная методика CEH-EUS, основанная на линейном прототипе EUS эндоскопа, низком механическом индексе (0,08–0,25) и контрастном веществе 2-го поколения (Sono-Vue), который позволял визуализировать раннюю артериальную фазу и поздняя паренхиматозная фаза усиления поджелудочной железы [32]. В другом пилотном исследовании были продемонстрированы как непрерывные изображения тонко ветвящихся сосудов поджелудочной железы в режиме реального времени, так и прерывистые изображения однородной паренхиматозной перфузии с использованием радиального прототипа ЭУЗИ, низкого механического индекса (0,4) и контрастного вещества 2-го поколения (Sono-Vue). [33]. Несколько других исследовательских групп уже сообщили о возможности CEH-EUS с низким механическим индексом [34-36]. Чувствительность, специфичность и точность диагностики аденокарциномы поджелудочной железы составляли 88%, 89% и 88,5% в одном исследовании [34] и 80%, 91,7% и 86% в другом исследовании [33]. Тем не менее, данные все еще ограничены, и, безусловно, необходимо проспективное многоцентровое слепое исследование.

   Протокол исследования основан на многоцентровом полуколичественном подходе данных эластографии ЭУЗИ в сочетании с ЭУЗИ с контрастным усилением, состоящем из измерения SR и SH для фокальных масс поджелудочной железы и лимфатических узлов, а также нескольких параметров CE-EUS на основе по анализу кривой времени-интенсивности (TIC). Необходимо учитывать ряд параметров, поскольку ROI по-прежнему выбираются пользователем вручную. Целью исследования является создание диагностического алгоритма на основе ЭУЗИ у пациентов с новообразованиями поджелудочной железы и лимфатических узлов, с отрицательной или неубедительной цитопатологией после ЭУЗИ-ТНА, на основе ранее опубликованных результатов и пороговых значений эластографии и контрастного усиления. Предложенный алгоритм последовательного использования эластографии в реальном времени с последующим эндоУЗИ с контрастированием может быть хорошим клиническим инструментом для помощи в отборе пациентов с возможной аденокарциномой поджелудочной железы или злокачественными лимфатическими узлами в условиях пациентов с отрицательными результатами EUS-FNA.

2. Цели исследования. Целью исследования является оценка количественных параметров эластографии и контрастного усиления при эндоУЗИ очаговых образований поджелудочной железы и лимфатических узлов, стандартизация алгоритма их использования и последующая дифференциация доброкачественных и злокачественных образований поджелудочной железы и оценка лимфатических узлов. участие в перспективном мультицентровом дизайне.

3. Пациенты и методы. Дизайн исследования является проспективным, слепым и многоцентровым, в нем сравниваются результаты эндоскопической ультразвуковой эластографии (ЭГ-ЭУЗИ) и контрастного усиления (КЭ-ЭУЗИ) для характеристики очаговых образований поджелудочной железы и лимфатических узлов с использованием параметрических измерений в сравнение с золотым стандартом, представленным патологией.

   Исследование будет проводиться с одобрения институционального совета (комитета по этике) обзора каждого центра. Полный протокол исследования и участвующие центры будут загружены на ClinicalTrials.gov, реестр клинических испытаний, проводимых при федеральной и частной поддержке, проводимых в Соединенных Штатах и ​​во всем мире.

   Критерии включения

   • Пациенты с диагнозом солидные опухолевые образования поджелудочной железы с цитологическим/гистологическим подтверждением
   • Пациенты с подозрением на поражение лимфатических узлов или без него имеют право на участие.
   • Возраст от 18 до 90 лет, мужчины или женщины
   • Подписанное информированное согласие на биопсию EG-EUS, CE-EUS и FNA Критерии исключения
   • Предыдущее хирургическое лечение с лечебной целью или химиолучевая терапия
   • Пациенты с диагнозом муцинпродуцирующие опухоли, кистозные опухоли поджелудочной железы и др.

4. Сбор данных

   • Персональные данные (имя, фамилия, возраст, дата поступления, SSN, диагноз при поступлении)

5. Визуальные тесты

   • Всем пациентам с подозрением на новообразования поджелудочной железы или лимфатические узлы следует выполнить ЭУЗИ с последовательными ЭГ-ЭУЗИ и КЭ-ЭУЗИ.

   • ЭУЗИ с FNA и эластографией под контролем ЭУЗИ

     • Протокол EUS с EUS-FNA должен включать линейные инструменты EUS с полным исследованием поджелудочной железы.
     • Будут описаны характеристики опухоли (эхогенность, эхоструктура, размер), а также наличие/отсутствие сигналов энергетического допплера.
     • EUS-FNA будет выполняться при всех объемных образованиях поджелудочной железы не менее чем за три прохода.
     • Все исследователи должны быть ослеплены результатами патологии

   • Процедура ЭГ-ЭУЗИ:

     • ЭУЗИ-ЭГ будет выполняться во время обычных исследований ЭУЗИ с двумя 10-секундными видеороликами, записанными на встроенный жесткий диск, чтобы свести к минимуму вариабельность и повысить воспроизводимость результатов.
     • Будет использовано двухпанельное изображение с обычным традиционным изображением ЭУЗИ в В-режиме в оттенках серого с правой стороны и с изображением эластографии с левой стороны. Во всех используемых системах будут установлены одни и те же параметры: e-динамический диапазон 2, постоянство 3 и т. д.
     • Область интереса для EUS-EG предпочтительно будет больше, чем фокальная масса (примерно 50%-50%), чтобы включить окружающие структуры. Если очаговая масса больше 3 см, часть массы будет включена в область интереса, а также окружающие структуры (предпочтительно избегая крупных сосудов). Очень большой ROI для расчетов эластографии можно избежать из-за появления побочных артефактов.
     • Во всех центрах будут использоваться следующие предварительные настройки: цветовая карта эластографии 1, подавление кадров 2, подавление шума 2, постоянство 3, динамическая ярость 4, сглаживание 2, смешивание 50%.
     • Будут измеряться SR и SH; с тремя измерениями, сделанными и записанными на встроенный жесткий диск. Для SR эталонная область должна быть расположена на одном уровне с поражением, если это возможно.

   • Процедура CE-EUS:

     • В соответствии с предварительно установленными предустановками будет использоваться двухпанельное изображение с обычным изображением ЭУЗИ в В-режиме с серой шкалой справа и контрастным гармоническим изображением слева.
     • Точкой отсчета таймера будет считаться момент внутривенного введения контраста (Sonovue 4,8 мл).
     • CE-EUS будет выполняться во время обычных исследований EUS, при этом весь фильм (T0-T120s) будет записан на встроенный жесткий диск ультразвуковой системы для последующего анализа.
     • Будет использоваться процедура с низким механическим индексом (режим динамического широкополосного контрастного гармонического изображения) с механическим индексом 0,2 и соответствующей мощностью.
     • Во всех центрах будут использоваться следующие предварительные настройки: контрастный режим dCHI-W, WPI-R/P (разрешение/проникновение для поверхностных и глубоких структур), механический индекс (переменная, начиная с 0,1, предпочтительно 0,2), шкала серого MI (0,03), карта серого 4, AGC 0, R-фильтр C, постоянство 2, динамический диапазон 50, B-цвет 21, сглаживание 3, линейная гамма-кривая.
     • Чтобы свести к минимуму влияние человеческого фактора, вся постобработка и компьютерный анализ цифровых фильмов будут выполняться в координирующем ИТ-центре, при этом все программисты и статистики не будут иметь доступа к клиническим, визуальным и патологическим данным.
     • Автономный анализ кривых время-интенсивность будет выполняться с использованием Vue-Box, который дает следующие количественные параметры: пиковое усиление (PE), площадь размытия под кривой (Wi-AUC), время нарастания (RT), среднее значение. Время прохождения (mTT), время до пика (TTP), скорость промывки (WiR) и индекс перфузии промывки (WiPI). Программное обеспечение также предоставляет справочные значения (выраженные в процентах), выравнивая набор значений для ROI опухоли с паренхиматозными.

6. Окончательный диагноз

   • Положительный цитологический диагноз будет считаться окончательным доказательством злокачественного новообразования поджелудочной железы или лимфатического узла. Диагнозы, полученные с помощью EUS-FNA, будут дополнительно подтверждены либо хирургическим путем, либо в ходе клинического наблюдения в течение не менее 6 месяцев.
   • Диагноз хронического панкреатита будет основываться на клинической информации (злоупотребление алкоголем в анамнезе, предшествующий диагноз хронического панкреатита или сахарного диабета), а также на сочетании методов визуализации (УЗИ, КТ и ЭУЗИ). По крайней мере, четыре критерия хронического панкреатита во время ЭУЗИ будут учитываться для положительного диагноза. Диагноз хронического псевдоопухолевого панкреатита или доброкачественных лимфатических узлов всегда будет подтвержден хирургическим вмешательством или последующим наблюдением в течение не менее шести месяцев, используемым для исключения злокачественных новообразований у пациентов, которым не будет проведена операция.
   • Образцы патологии, полученные при дуодено-панкреаэктомии или каудальной панкреатэктомии, выполненных с лечебной целью, а также микрогистологические фрагменты, полученные при биопсии ЭУЗИ-ТНА, будут обработаны путем заливки парафином с обычным окрашиванием (гематоксилин-эозин) с последующей иммуногистохимией в усмотрению патологоанатомов участвующих центров для исключения нейроэндокринных опухолей/метастаз в поджелудочную железу.
   • Пациенты будут находиться под наблюдением в течение не менее шести месяцев посредством клинического осмотра, биологических исследований и трансабдоминального УЗИ, в конечном итоге с повторной спиральной КТ / ЭУЗИ через шесть месяцев.

7. статистический анализ

   • Описательная статистика

     • Все результаты будут выражены как среднее ± стандартное отклонение (SD). Различия между больными раком поджелудочной железы и хроническим панкреатитом будут определяться двухвыборочным t-критерием (две независимые выборки). Поскольку этот параметрический метод делает предположения о нормальности и подобных дисперсиях, мы сначала выполним оба критерия нормальности Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка и проверим предположение о равенстве дисперсий с помощью F-критерия. В случае двухвыборочного t-критерия мы также выполним непараметрическую альтернативу U-критерия Манна-Уитни, поскольку в некоторых случаях он может даже предложить большую мощность для отклонения нулевой гипотезы, чем t-критерий. .
     • Поскольку с более чем двумя группами наблюдений гораздо лучше использовать один анализ, который позволяет нам просматривать все данные в одно и то же время, мы также будем выполнять метод однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с той же базовой линией. предположения. Значение p менее 0,05 будет считаться статистически значимым.
   • Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность, отрицательная прогностическая ценность и точность EG-EUS и CE-EUS будут определяться по сравнению с окончательным диагнозом. Кроме того, чувствительность, специфичность, положительное прогностическое значение, отрицательное прогностическое значение и точность для подгруппы пациентов с отрицательным результатом EUS-FNA и положительным диагнозом злокачественного новообразования во время последующего наблюдения будут рассчитываться отдельно.

8. Анализ мощности

   • Предполагаемое количество включенных пациентов составляет не менее 210, исходя из не менее чем 10 центров с не менее 20 пациентами в каждом, которые будут зарегистрированы в течение 12 месяцев. Анализ мощности был основан на следующем предположении: чтобы использовать мощный t-критерий для независимых выборок, размер выборки, равный 105 пациентам в каждой группе, достаточен, чтобы обеспечить 95% статистическую мощность для обнаружения разницы в 5% в среднем, для ошибки первого рода альфа = 0,05, а стандартное отклонение генеральной совокупности = 10%.
   • Разница в среднем была основана на ранее опубликованных данных, которые сообщают о точности примерно 80-85% для EUS-FNA и 90% для EG-EUS и/или CE-EUS.