Hosszú távú szulfonilurea válasz ABCC8 újszülöttkori cukorbetegségben (SuResponsSUR) (SuResponsSUR)

Az újszülöttkori diabetes mellitus a cukorbetegség ritka, monogén formája, amely az élet első 6-9 hónapjában jelentkezik, és exogén inzulinkezelést igénylő hiperglikémiával jellemezhető. A becsült előfordulási gyakoriság 1/12000 újszülött. Bár az IPF1 vagy GCK gének homozigóta vagy összetett heterozigóta mutációi voltak ennek a betegségnek az első genetikai okai, amelyeket azonosítottak, a hasnyálmirigy ATP-érzékeny K+ csatornájának KIR6.2 és szulfonilurea receptor 1 (SUR1) alegységeinek aktiváló mutációi, amelyeket kódolnak a KCNJ11 és az ABCC8 gének által a közelmúltban azonosították mind az átmeneti, mind a tartós újszülöttkori cukorbetegség fő okaként. A normál hasnyálmirigy béta-sejtjében az anyagcsere megnövekedett celluláris ATP-t eredményez, amely a KIR6.2-hez kötődik. A káliumcsatorna ezt követően bezárul, és így depolarizálja a membránt, megindítva az inzulin felszabadulását a fokozott kalcium bejutással. Ezzel szemben a megnövekedett celluláris ADP a SUR1-re hat, hogy megnyitja a csatornát és megakadályozza az inzulin felszabadulását. A mutációk aktiválása ezekben a csatornákban csökkenti az ATP gátló hatásaival szembeni érzékenységet, és növeli az ADP stimuláló hatásaival szembeni érzékenységet. Emiatt az ATP-érzékeny K+ csatorna még glükóz jelenlétében is nyitva marad, ami megakadályozza az inzulin felszabadulását. A szulfonilureák egy ATP-független mechanizmus révén zárják be ezeket a csatornákat, még akkor is, ha mutációk jelen vannak. A szulfonilureák inzulin felszabadulását eredményezik, ezért azonnal fontolóra vették, és potenciális kezelési lehetőségnek bizonyultak az újszülöttkori cukorbetegségben, amelyet ezen csatornák mutációi okoznak. Az inzulinkezelés nagy dózisú szulfonilureákkal való hatékony helyettesítése a Kir6.2 mutációval rendelkező betegek 90%-ánál és a SUR1 mutációval rendelkező betegek 85%-ánál sikeresnek bizonyult, ami jobb glikémiás kontrollt eredményezett.

A szulfonilureának ez a drámai hatása a KCNJ11 vagy az ABCC8 mutációja miatt ma már az újszülöttkori cukorbetegség szabványos, világszerte elterjedt kezelése. Azonban messze nincs információ a szulfonilurea hosszú távú alkalmazásáról KCNJ11 vagy ABCC8 mutációban szenvedő betegeknél. A kutatók ezért nemzetközi, többközpontú, prospektív vizsgálatot kezdeményeztek, amelynek célja mintegy 75, 9 év feletti beteg bevonása, akiknél a norvégiai Bergenben végzett ABCC8 génmutáció miatt genetikailag cukorbetegséget diagnosztizáltak; Exeter, Egyesült Királyság; Párizs, Franciaország vagy Róma, Olaszország. A legtöbb beteget a Nemzetközi Gyermek- és Serdülő Diabetes Társaság tagsága alapján küldték be. Valamennyi beteg megpróbált áttérni az inzulinkezelésről a megfelelő dózisú szulfonilureákra. Más kiválasztási kritériumokat nem alkalmaztak, és minden beteget bevontak, ha az átviteli kísérletet követően voltak eredményadatok. A megfigyelési időszak minden betegnél legalább 9 év volt a szulfonilurea-kezelés megkezdése után. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően hajtják végre, és minden résztvevő betegtől tájékozott beleegyezést kaptak, a szülők beleegyezésével a gyermekek nevében.