Langfristiges Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe bei ABCC8-Diabetes bei Neugeborenen (SuResponsSUR) (SuResponsSUR)

Neugeborener Diabetes mellitus ist eine seltene, monogene Form von Diabetes, die während der ersten 6–9 Lebensmonate auftritt und durch Hyperglykämie gekennzeichnet ist, die eine exogene Insulintherapie erfordert. Die geschätzte Inzidenz beträgt 1 pro 12000 Neugeborene. Obwohl homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen in den Genen IPF1 oder GCK die ersten genetischen Ursachen dieser Krankheit waren, die identifiziert wurden, werden aktivierende Mutationen in den Untereinheiten KIR6.2 und Sulfonylharnstoffrezeptor 1 (SUR1) des ATP-sensitiven K+-Kanals der Bauchspeicheldrüse kodiert B. durch die Gene KCNJ11 und ABCC8, wurden kürzlich als die Hauptursachen sowohl für vorübergehenden als auch für dauerhaften neonatalen Diabetes identifiziert. In der normalen Betazelle der Bauchspeicheldrüse führt der Metabolismus zu einem erhöhten zellulären ATP, das an KIR6.2 bindet. Anschließend schließt der Kaliumkanal und depolarisiert somit die Membran, wodurch die Insulinfreisetzung über einen erhöhten Calciumeintrag eingeleitet wird. Umgekehrt wirkt erhöhtes zelluläres ADP auf SUR1, um den Kanal zu öffnen und die Insulinfreisetzung zu verhindern. Die Aktivierung von Mutationen in diesen Kanälen verringert die Empfindlichkeit gegenüber den inhibitorischen Wirkungen von ATP und erhöht die Empfindlichkeit gegenüber den stimulierenden Wirkungen von ADP. Dadurch bleibt der ATP-sensitive K+-Kanal auch in Gegenwart von Glukose offen und verhindert so die Insulinfreisetzung. Sulfonylharnstoffe wirken durch einen ATP-unabhängigen Mechanismus, um diese Kanäle zu schließen, selbst wenn Mutationen vorhanden sind. Sulfonylharnstoffe führen zur Insulinfreisetzung und wurden daher sofort in Betracht gezogen und erwiesen sich als potenzielle Behandlungsoption bei neonatalem Diabetes, der durch Mutationen in diesen Kanälen verursacht wird. Der wirksame Ersatz der Insulinbehandlung durch hochdosierte Sulfonylharnstoffe hat sich bei 90 % der Patienten mit Kir6.2-Mutationen und 85 % der Patienten mit SUR1-Mutationen als erfolgreich erwiesen, was zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle führte.

Diese dramatische Wirkung von Sulfonylharnstoff ist heute aufgrund einer Mutation in entweder KCNJ11 oder ABCC8 eine weltweite Standardbehandlung bei Neugeborenendiabetes. Es liegen jedoch bisher keine Informationen zur Langzeitanwendung von Sulfonylharnstoffen bei Patienten mit KCNJ11- oder ABCC8-Mutationen vor. Die Forscher haben daher eine internationale, multizentrische, prospektive Studie initiiert, die darauf abzielt, etwa 75 Patienten im Alter von 9 Jahren mit einer genetischen Diagnose von Diabetes aufgrund einer durch Sequenzierung in Bergen, Norwegen, identifizierten Mutation des ABCC8-Gens einzuschließen; Exeter, Großbritannien; Paris, Frankreich oder Rom, Italien. Die meisten Patienten wurden aufgrund ihrer Mitgliedschaft in der International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes überwiesen. Alle Patienten versuchten, von der Behandlung mit Insulin auf eine ausreichende Dosis Sulfonylharnstoffe umzustellen. Es wurden keine anderen Auswahlkriterien angewendet, und alle Patienten wurden eingeschlossen, wenn nach dem versuchten Transfer Ergebnisdaten vorlagen. Der Beobachtungszeitraum betrug bei allen Patienten mindestens 9 Jahre nach Beginn der Sulfonylharnstofftherapie. Die Studie wird in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt, und von allen teilnehmenden Patienten wurde die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt, wobei die Einwilligung der Eltern im Namen der Kinder erteilt wurde.