Resposta a longo prazo à sulfonilureia no diabetes neonatal ABCC8 (SuResponsSUR) (SuResponsSUR)

O diabetes mellitus neonatal é uma forma rara e monogênica de diabetes que ocorre durante os primeiros 6-9 meses de vida, caracterizada por hiperglicemia que requer terapia exógena com insulina. A incidência estimada é de 1 por 12.000 recém-nascidos. Embora mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas nos genes IPF1 ou GCK tenham sido as primeiras causas genéticas desta doença a serem identificadas, mutações ativadoras nas subunidades KIR6.2 e receptor sulfonilureia 1 (SUR1) do canal K+ sensível ao ATP pancreático, codificadas para pelos genes KCNJ11 e ABCC8, foram recentemente identificados como as principais causas de diabetes neonatal transitória e permanente. Na célula beta pancreática normal, o metabolismo resulta em aumento do ATP celular, que se liga ao KIR6.2. O canal de potássio subsequentemente fecha e, portanto, despolariza a membrana, iniciando a liberação de insulina por meio do aumento da entrada de cálcio. Por outro lado, o aumento do ADP celular atua no SUR1 para abrir o canal e impedir a liberação de insulina. A ativação de mutações nesses canais reduz a sensibilidade às ações inibitórias do ATP e aumenta a sensibilidade às ações estimulatórias do ADP. Isso faz com que o canal de K+ sensível ao ATP permaneça aberto, mesmo na presença de glicose, impedindo a liberação de insulina. As sulfoniluréias agem por um mecanismo independente de ATP para fechar esses canais, mesmo quando as mutações estão presentes. As sulfoniluréias resultam na liberação de insulina e, portanto, foram imediatamente consideradas e se mostraram uma opção potencial de tratamento no diabetes neonatal causado por mutações nesses canais. A substituição eficaz do tratamento com insulina por sulfoniluréias em altas doses demonstrou ser bem-sucedida em 90% dos pacientes com mutações Kir6.2 e 85% dos pacientes com mutações SUR1, resultando em melhor controle glicêmico.

Este efeito dramático da sulfoniluréia é agora o tratamento padrão mundial para diabetes neonatal devido a uma mutação no KCNJ11 ou no ABCC8. No entanto, não há informações sobre o uso prolongado de sulfonilureia em pacientes com mutações KCNJ11 ou ABCC8. Os pesquisadores iniciaram, portanto, um estudo internacional, multicêntrico e prospectivo com o objetivo de incluir cerca de 75 pacientes com idade a partir de 9 anos com diagnóstico genético de diabetes devido a uma mutação no gene ABCC8 identificada por sequenciamento em Bergen, Noruega; Exeter, Reino Unido; Paris, França ou Roma, Itália. A maioria dos pacientes foi encaminhada com base na associação à Sociedade Internacional de Diabetes Pediátrico e Adolescente. Todos os pacientes tentaram a transferência do tratamento com insulina para uma dose suficiente de sulfoniluréias. Nenhum outro critério de seleção foi aplicado e todos os pacientes foram incluídos quando havia dados do resultado após a tentativa de transferência. O período de observação foi de pelo menos 9 anos após o início das sulfoniluréias em todos os pacientes. O estudo é conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e o consentimento informado foi obtido de todos os pacientes participantes, com o consentimento dos pais dado em nome das crianças.