Respuesta a largo plazo de sulfonilureas en diabetes neonatal ABCC8 (SuResponsSUR) (SuResponsSUR)

La diabetes mellitus neonatal es una forma rara y monogénica de diabetes que ocurre durante los primeros 6 a 9 meses de vida y se caracteriza por hiperglucemia que requiere terapia con insulina exógena. La incidencia estimada es de 1 por 12000 recién nacidos. Aunque las mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en los genes IPF1 o GCK fueron las primeras causas genéticas de esta enfermedad en ser identificadas, las mutaciones activadoras en las subunidades KIR6.2 y del receptor 1 de sulfonilurea (SUR1) del canal de K+ pancreático sensible a ATP, codificadas para por los genes KCNJ11 y ABCC8, se han identificado recientemente como las principales causas de diabetes neonatal transitoria y permanente. En la célula beta pancreática normal, el metabolismo da como resultado un aumento de ATP celular, que se une a KIR6.2. Posteriormente, el canal de potasio se cierra y, por lo tanto, despolariza la membrana, lo que inicia la liberación de insulina a través de una mayor entrada de calcio. Por el contrario, el aumento de ADP celular actúa sobre SUR1 para abrir el canal y evitar la liberación de insulina. La activación de mutaciones en estos canales reduce la sensibilidad a las acciones inhibidoras del ATP y aumenta la sensibilidad a las acciones estimulantes del ADP. Esto hace que el canal de K+ sensible al ATP permanezca abierto, incluso en presencia de glucosa, lo que impide la liberación de insulina. Las sulfonilureas actúan mediante un mecanismo independiente de ATP para cerrar estos canales incluso cuando hay mutaciones. Las sulfonilureas provocan la liberación de insulina y, por lo tanto, se consideraron de inmediato y demostraron ser una posible opción de tratamiento en la diabetes neonatal causada por mutaciones en estos canales. Se ha demostrado que la sustitución eficaz del tratamiento con insulina por sulfonilureas en dosis altas tiene éxito en el 90 % de los pacientes con mutaciones en Kir6.2 y en el 85 % de los pacientes con mutaciones en SUR1, lo que mejora el control glucémico.

Este efecto dramático de la sulfonilurea ahora es un tratamiento estándar en todo el mundo en la diabetes neonatal debido a una mutación en KCNJ11 o ABCC8. Sin embargo, hasta el momento no hay información sobre el uso a largo plazo de sulfonilureas en pacientes con mutaciones KCNJ11 o ABCC8. Por ello, los investigadores han iniciado un estudio prospectivo multicéntrico internacional con el objetivo de incluir a unos 75 pacientes a partir de los 9 años con diagnóstico genético de diabetes debido a una mutación del gen ABCC8 identificada mediante secuenciación en Bergen, Noruega; Exeter, Reino Unido; París, Francia o Roma, Italia. La mayoría de los pacientes fueron remitidos en base a su membresía en la Sociedad Internacional de Diabetes Pediátrica y Adolescente. Todos los pacientes intentaron pasar del tratamiento con insulina a una dosis suficiente de sulfonilureas. No se aplicaron otros criterios de selección y se incluyeron todos los pacientes cuando hubo datos de resultado después del intento de transferencia. El período de observación fue de al menos 9 años después de comenzar con las sulfonilureas en todos los pacientes. El estudio se lleva a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes participantes, con el consentimiento de los padres otorgado en nombre de los niños.