Langsigtet sulfonylurinstofrespons ved ABCC8 neonatal diabetes (SuResponsSUR) (SuResponsSUR)

Neonatal diabetes mellitus er en sjælden, monogen form for diabetes, der forekommer i løbet af de første 6-9 måneder af livet, karakteriseret ved hyperglykæmi, der kræver eksogen insulinbehandling. Den estimerede forekomst er 1 ud af 12.000 nyfødte. Selvom homozygote eller sammensatte heterozygote mutationer i generne IPF1 eller GCK var de første genetiske årsager til denne sygdom, der blev identificeret, aktiverede mutationer i KIR6.2 og sulfonylurinstof receptor 1 (SUR1) underenhederne i den pancreas ATP-følsomme K+ kanal, kodet for af generne KCNJ11 og ABCC8, er for nylig blevet identificeret som hovedårsagerne til både forbigående og permanent neonatal diabetes. I den normale beta-celle i bugspytkirtlen resulterer stofskiftet i øget cellulær ATP, som binder til KIR6.2. Kaliumkanalen lukker efterfølgende og depolariserer dermed membranen, hvilket initierer insulinfrigivelse via øget calciumindtrængning. Omvendt virker øget cellulær ADP på ​​SUR1 for at åbne kanalen og forhindre insulinfrigivelse. Aktivering af mutationer i disse kanaler reducerer følsomheden over for de hæmmende virkninger af ATP og øger følsomheden over for de stimulerende virkninger af ADP. Dette får den ATP-følsomme K+-kanal til at forblive åben, selv i nærværelse af glukose, og forhindrer derfor insulinfrigivelse. Sulfonylurinstoffer virker ved en ATP-uafhængig mekanisme til at lukke disse kanaler, selv når mutationer er til stede. Sulfonylurinstoffer resulterer i insulinfrigivelse og blev derfor straks overvejet og viste sig at være en potentiel behandlingsmulighed ved neonatal diabetes forårsaget af mutationer i disse kanaler. Den effektive erstatning af insulinbehandling med højdosis sulfonylurinstoffer har vist sig at være vellykket hos 90 % af patienterne med Kir6.2-mutationer og 85 % af patienterne med SUR1-mutationer, hvilket resulterer i forbedret glykæmisk kontrol.

Denne dramatiske effekt af sulfonylurinstof er nu standard, verdensomspændende behandling ved neonatal diabetes på grund af en mutation i enten KCNJ11 eller ABCC8. Der er dog endnu ingen information om langtidsbrug af sulfonylurinstof hos patienter med KCNJ11- eller ABCC8-mutationer. Efterforskerne har derfor iværksat et internationalt, multicenter, prospektivt studie, der sigter mod at inkludere omkring 75 patienter i alderen fra 9 år med en genetisk diagnose af diabetes på grund af en ABCC8-genmutation identificeret ved sekventering i Bergen, Norge; Exeter, U.K.; Paris, Frankrig eller Rom, Italien. De fleste patienter blev henvist baseret på medlemskab af International Society of Pediatric and Adolescent Diabetes. Alle patienterne forsøgte at skifte fra behandling med insulin til en tilstrækkelig dosis sulfonylurinstoffer. Ingen andre udvælgelseskriterier blev anvendt, og alle patienter blev inkluderet, når der var resultatdata efter forsøget på overførsel. Observationsperioden var mindst 9 år efter påbegyndelse af sulfonylurinstoffer hos alle patienter. Undersøgelsen er udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen, og der er indhentet informeret samtykke fra alle deltagende patienter, med forældrenes samtykke givet på vegne af børn.