Ibrutinib rituximabbal és lenalidomiddal visszatérő/refrakter elsődleges vagy másodlagos központi idegrendszeri limfómában (PCNSL/SCNSL) szenvedő betegek számára

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lenniük aláírni.
• Férfiak és nők, akik a vizsgálatba való beleegyezés napján legalább 18 évesek.
• Szövettanilag dokumentált PCNSL vagy szövettanilag dokumentált szisztémás diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL).
• A betegeknek kiújult/refrakter PCNSL-vel vagy relapszusos/refrakter SCNSL-vel kell rendelkezniük
• Minden betegnek legalább egy korábbi központi idegrendszeri kezelésben kell részesülnie. Az ismétlődések számát illetően nincs korlátozás.
• A parenchymalis léziókban szenvedő betegeknél 21 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt a képalkotó vizsgálaton (agyi MRI vagy fej CT) egyértelmű bizonyítékot kell kapniuk a betegség progressziójára. Csak leptomeningeális betegségben szenvedő betegek esetében a CSF-citológiának dokumentálnia kell a limfóma sejteket és/vagy a CSF-betegséggel összhangban lévő képalkotó leleteket 21 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt (a vizsgáló döntése alapján).
• A résztvevőknek 0, 1 vagy 2 ECOG teljesítménystátusszal kell rendelkezniük.

• A résztvevőknek megfelelő csontvelő- és szervműködéssel kell rendelkezniük:

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l
  • Thrombocytaszám ≥ 75 x 10^9/l, és nem történt vérlemezke-transzfúzió a vizsgálati regisztrációt megelőző 21 napon belül
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl, és nem történt vörösvértest (RBC) transzfúzió a vizsgálati regisztrációt megelőző 21 napon belül
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 és PTT (aPTT) ≤ 1,5-szerese a normál érték felső határának
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának háromszorosa
  • A szérum bilirubin ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese; vagy a teljes bilirubin ≤ a normálérték felső határának háromszorosa, ha a direkt bilirubin a normál tartományon belül van, jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.
  • A szérum kreatinin ≤ a normálérték felső határának kétszerese
  • Eszkaláció: számított kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján (Férfiak: CrCl (min/ml) = (140 éves kor) X (tényleges súly kg-ban) / 72 X szérum kreatinin (mg/dL) ; Nők: CrCl (ml/perc) = (140 éves kor) X (tényleges súly kg-ban) X 0,85/72 X szérum kreatinin (mg/dl)
  • Kiterjesztés: számított kreatinin-clearance (CrCl) ≥30 ml/perc a Cockcroft-Gault egyenlet alapján (Férfiak: CrCl (min/ml) = (140 éves kor) X (tényleges súly kg-ban) / 72 X szérum kreatinin (mg/dL) ; Nők: CrCl (ml/perc) = (140 éves kor) X (tényleges súly kg-ban) X 0,85/72 X szérum kreatinin (mg/dl)
• A reproduktív képességű nőknek bele kell egyezniük abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak a terápia ideje alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig. A szexuálisan aktív férfiaknak vállalniuk kell, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés ideje alatt és az utolsó adag után 3 hónapig.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív plazma terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való belépéskor. Lásd a Terhesség és reprodukció című részt.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az MRI/CT-vizsgálatok tolerálására.
• A betegeknek el kell viselniük a lumbálpunkciót és/vagy az Ommaya koppintásokat.
• A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk az 1. fokozatú toxicitásra a korábbi kezelés során.
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük legfeljebb 20 festetlen, formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemez benyújtására a kezdeti szövetdiagnózisból a vizsgálat regisztrációja előtt a diagnózis megerősítésére és a korrelatív vizsgálatokra.
• Minden vizsgálatban részt vevőnek regisztrálnia kell a kötelező Revlimid REMS® programba, és hajlandónak és képesnek kell lennie megfelelni a REMS® program követelményeinek.
• A szaporodási képességű nőstényeknek be kell tartaniuk a Revlimid REMS® programban előírt terhességi tesztet.

MEGJEGYZÉS: A korábbi autológ őssejt-transzplantáció, valamint a központi idegrendszer előzetes besugárzása NEM akadályozza meg a betegeket a vizsgálatban való részvételben.

Kizárási kritériumok:

• A központi idegrendszeren kívüli betegség miatt aktívan kezelésben részesülő SCNSL-ben szenvedő betegek nem tartoznak ide.
• A beteg egyidejűleg más jóváhagyott vagy vizsgált daganatellenes szereket is szed.
• A beteg kemoterápiában, monoklonális antitestekkel vagy célzott rákellenes kezelésben részesült ≤ 4 hétig vagy 5 felezési idővel, attól függően, hogy melyik a rövidebb, vagy 6 hétig nitrozoureával vagy mitomicin-C-vel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy a beteg nem gyógyult fel a mellékhatásokból az ilyen terápiáról.
• A páciens központi idegrendszeri külső sugárterápiában részesült a vizsgált gyógyszer első adagját követő 21 napon belül.
• A betegnek több mint 8 mg dexametazonra van szüksége naponta, vagy ennek megfelelő mennyiségre
• A betegnek aktív egyidejű rosszindulatú daganata van, amely aktív kezelést igényel
• A pácienst radio- vagy toxin-immunkonjugátumokkal kezelték a vizsgált gyógyszer első adagját követő 70 napon belül.
• A beteg allergiás a vizsgált gyógyszer összetevőire.
• A beteg warfarint vagy bármely más Coumadin-származék véralvadásgátlót vagy K-vitamin antagonistát szed. A vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt a betegeknek legalább hét napig nem kell szedniük a warfarin-származék antikoagulánsokat. Kis molekulatömegű heparin megengedett. A veleszületett vérzéses diathesisben szenvedő betegek kizártak.
• A beteg olyan gyógyszert szed, amelyről ismert, hogy a P450 CYP3A izoenzim mérsékelt és erős inhibitora vagy induktora. A résztvevőknek legalább két hétig távol kell tartaniuk a P450/CYP3A inhibitorokat és induktorokat a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
• A beteg szisztémás immunszuppresszáns terápiát alkalmaz, beleértve a ciklosporin A-t, a takrolimuszt, a szirolimuszt és más hasonló gyógyszereket, vagy krónikusan adagol > 5 mg/nap vagy prednizont vagy ennek megfelelőt. A résztvevőknek legalább 28 napig ki kell zárniuk az immunszuppresszáns kezelést a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
• A betegnek jelentős eltérései vannak az elektrokardiogram (EKG) szűrése során, és aktív és jelentős szív- és érrendszeri betegségei vannak, mint például kontrollálatlan vagy tünetekkel járó szívritmuszavarok, pangásos szívelégtelenség, magas vérnyomás, billentyűbetegség, szívburokgyulladás vagy szívinfarktus a szűrést követő 6 hónapon belül,
• A betegnek ismert vérzéses diathesise van (pl. von Willebrand-betegség) vagy hemofília.
• A betegről ismert, hogy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenved.
• Szerológiai tesztek alapján ismert, hogy a beteg kórelőzményében aktív vagy krónikus hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) fertőzés szerepel.
• A páciensről ismert, hogy kontrollálatlan aktív szisztémás fertőzése van.
• A betegen ≤ 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt nagy szisztémás műtéten estek át, vagy aki nem gyógyult fel az ilyen műtét mellékhatásaiból, vagy aki műtétet tervez a vizsgált gyógyszer első adagját követő 2 héten belül.
• A beteg nem tudja lenyelni a kapszulát, vagy olyan betegsége vagy állapota van, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését, mint például felszívódási zavar, gyomor- vagy vékonybél reszekció vagy teljes bélelzáródás.
• A betegnek rosszul kontrollált diabetes mellitusa van 8% feletti glikozilált hemoglobinnal, vagy rosszul kontrollált szteroid-indukált diabetes mellitus 8% feletti glikozilált hemoglobinnal. (azoknál a betegeknél, akik a felvétel előtt rövid távú, nagy dózisú dexametazon kezelésben részesültek.
• A betegnek életveszélyes betegsége, egészségi állapota vagy szervrendszeri működési zavara van, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti az alany biztonságát, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati eredményeket.
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhességet a nőstény fogantatás utáni állapotaként határozzák meg a terhesség befejezéséig, amelyet a szérum hCG > 5 mIU/ml pozitív laboratóriumi teszt igazol (lásd a Terhesség és reprodukció című részt).
• A páciens korábban allogén őssejt-transzplantáción esett át (az autológ őssejt-transzplantáció NEM kizárt)
• A beteg rosszul érzi magát, vagy nem tud részt venni az összes szükséges vizsgálati értékelésben és eljárásban
• Ibrutinibbel, talidomiddal vagy lenalidomiddal szembeni ismert túlérzékenység
• Terhes nők.