Almonertinib Plus kemoterápia első vonalbeli kezelésként olyan betegeknél, akik EGFR-rel egyidejűleg nem EGFR-hajtógén mutáns, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvednek (ACROSS1)

Bevételi kritériumok:

• Tájékozott beleegyezés megadása bármely vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt.
• Férfi vagy nő, legalább 18 éves.
• Patológiásan igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC (pl. ez szisztémás kiújulást okozhat a korai stádiumú betegség miatti korábbi műtét után, vagy a betegeknél újonnan diagnosztizálhatók IIIB/IV. stádiumú betegség az AJCC v8.0 szerint). A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC miatt korábban nem kezelt betegeknek kell lenniük. feltéve, hogy az összes többi belépési feltétel teljesül.
• Előzetes adjuváns, neoadjuváns terápia és egyidejű radiokemoterápia (kemoterápia, sugárterápia, vizsgálati szerek) megengedett, ha a terápia befejezése óta legalább 6 hónap eltelt.
• A daganat az EGFR-TKI érzékenységgel (Ex19del, L858R) ismert 2 gyakori EGFR mutáció egyikét hordozza, kombinálva a nem EGFR driver gének mutációival, amelyeket tumorszövetmintával végzett központi teszteléssel értékeltek.
• A WHO teljesítmény státusza 0-1, az előző 2 héthez képest nem romlott, és a minimális várható élettartam 12 hét.
• Legalább 1 olyan lézió, amelyet korábban nem sugároztak be, amelyet nem választottak ki biopsziára a vizsgálati szűrési időszak alatt, és amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelyűnek kell lenniük) ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI), amelyik alkalmas a pontosan ismételt mérésekre. Ha csak egy mérhető lézió létezik, akkor elfogadható (céllézióként) alkalmazása, amennyiben azt előzőleg nem sugározták be, és legalább 14 nappal a szűrőbiopszia elvégzésétől számított kiindulási tumorfelmérő vizsgálatokat végeznek.

• A nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat során; nem szoptathat a szűrés idején, a vizsgálat alatt és a vizsgálat befejezését követő 3 hónapig; és negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes korban van, vagy bizonyítékot kell mutatnia arra, hogy nem fogamzóképes, teljesítve az alábbi kritériumok egyikét a szűréskor:

  1. A posztmenopauzás az 50 év feletti életkor és az összes külső hormonális kezelés abbahagyását követően legalább 12 hónapig tartó amenorrhoeás.
  2. Az 50 év alatti nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az exogén hormonkezelések abbahagyását követően, és a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban van a laboratóriumban. .
  3. Az irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel.
• A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlás (azaz óvszer) alkalmazására.
• A vizsgálatba való bevonáshoz a betegnek írásos beleegyezését kell adnia.

Kizárási kritériumok:

• Kezelés a következők bármelyikével:

  1. Előzetes szisztémás rákellenes kezelés lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC esetén, beleértve a kemoterápiát, biológiai terápiát, immunterápiát vagy bármilyen vizsgálati gyógyszert.
  2. Előzetes kezelés EGFR TKI-vel.
  3. Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
  4. A vizsgálati gyógyszer első dózisát követő 4 héten belüli sugárkezelés korlátozott sugárzónával enyhítésére, kivéve azokat a betegeket, akik a csontvelő > 30%-át érintik, vagy széles sugárteret kapnak az első dózis beadását követő 4 héten belül. tanulmányi gyógyszer.
  5. Olyan gyógyszerek, amelyek túlnyomórészt a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai vagy érzékeny szubsztrátjai a CYP3A4 szűk terápiás tartományával a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül.
• Bármilyen egyidejű és/vagy egyéb aktív rosszindulatú daganat, amely kezelést igényelt a vizsgált gyógyszer első adagját követő 2 éven belül.
• A korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás, amely meghaladja a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 1. fokozatát a vizsgálati kezelés megkezdésekor, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú, korábbi platinaterápiával kapcsolatos neuropátia.
• Gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, stabilak és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 2 hétig.
• Azok a betegek, akik sárgaláz elleni vakcinát vagy más legyengített élő vakcinát kaptak a pemetrexed-kezelés alatt.
• Bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre utaló jel, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást vagy az aktív vérzéses diatézist, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatos a beteg számára a vizsgálatban való részvételt VAGY, amely veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést, mint például az aktív fertőzés. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.
• Refrakter hányinger, hányás vagy krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a vizsgált gyógyszer lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná az almonertinib megfelelő felszívódását.

• A következő szívkritériumok bármelyike:

  1. Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG), a szűrőklinika EKG-gépe és Fridericia QT-intervallum-korrekciós (QTcF) képlete alapján.
  2. Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg blokk, harmadik fokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum > 250 ms).
  3. Bármilyen tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben, vagy 40 év alatti elsőfokú rokonok megmagyarázhatatlan hirtelen halála, vagy bármilyen velejáró olyan gyógyszeres kezelés, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot.
  4. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤ 40%.
• Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.

• Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amint azt a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​bizonyítja:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) <1,5×109/l
  2. Thrombocytaszám <100×109/l
  3. Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl)
  4. Alanin-aminotranszferáz > 2,5 × a normál felső határ (ULN), ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy > 5 × ULN májmetasztázisok jelenlétében.
  5. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 2,5 × ULN, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy > 5 × ULN májmetasztázisok jelenlétében.
  6. Teljes bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN, ha nincs májmetasztázis, vagy > 3 × ULN dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében.
  7. Kreatinin > 1,5 × ULN egyidejűleg <50 ml/perc kreatinin-clearance mellett (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján mérve vagy kiszámítva); a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5 × ULN.
• Szoptató nők, vagy pozitív vizelet vagy szérum terhességi teszt a szűrővizsgálaton.
• Túlérzékenység az Almonertinib bármely aktív vagy inaktív összetevőjével, vagy az almonertinibhez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szemben.
• A pemetrexedre vagy a készítmény bármely más összetevőjére, karboplatinra vagy más platinatartalmú vegyületekre allergiás betegek.
• Betegek, akiknél a pemetrexed és a karboplatin alkalmazása ellenjavallt.
• Bármilyen súlyos és ellenőrizetlen szembetegség, amely a szemorvos véleménye szerint specifikus kockázatot jelenthet a beteg biztonságára nézve.
• A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
• Minden olyan betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy zavarná a vizsgálat értékelését.