Chemioterapia Almonertinib Plus jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów ze współistniejącym EGFR z mutantem genu kierowcy innego niż EGFR, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC (ACROSS1)

Kryteria przyjęcia:

• Zapewnienie świadomej zgody przed wszelkimi procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami.
• Mężczyzna lub kobieta, wiek co najmniej 18 lat.
• Potwierdzony patologicznie NSCLC miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (np. może wystąpić nawrót ogólnoustrojowy po wcześniejszej operacji z powodu choroby we wczesnym stadium lub pacjenci mogą być nowo zdiagnozowani w stadium IIIB/IV zgodnie z AJCC v8.0). Pacjenci muszą być wcześniej nieleczeni na NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. pod warunkiem spełnienia wszystkich pozostałych kryteriów wejścia.
• Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia adiuwantowa, neoadiuwantowa i jednoczesna radiochemioterapia (chemioterapia, radioterapia, leki badane), jeśli od zakończenia terapii upłynęło co najmniej 6 miesięcy.
• Guz zawiera jedną z 2 powszechnych mutacji EGFR, o których wiadomo, że są związane z wrażliwością na EGFR-TKI (Ex19del, L858R), w połączeniu z mutacjami genów kierujących innymi niż EGFR, ocenianymi w badaniu centralnym z wykorzystaniem próbki tkanki guza.
• Stan sprawności WHO równy 0-1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni.
• Co najmniej 1 zmiana, która nie była wcześniej napromieniana, która nie została wybrana do biopsji w okresie badania przesiewowego i którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), w zależności od tego, która metoda jest odpowiednia do dokładnie powtarzanych pomiarów. Jeśli istnieje tylko jedna mierzalna zmiana, można ją zastosować (jako zmianę docelową), o ile nie została wcześniej napromieniowana, a wyjściowe skany oceny guza są wykonane co najmniej 14 dni przed wykonaniem biopsji przesiewowej.

• W trakcie badania kobiety powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne; nie powinna karmić piersią w czasie badania przesiewowego, w trakcie badania i do 3 miesięcy po zakończeniu badania; i musi mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli jest w stanie zajść w ciążę lub musi mieć dowód na to, że nie może zajść w ciążę poprzez spełnienie 1 z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

  1. Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
  2. Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) są w zakresie pomenopauzalnym w zakresie laboratoryjnym .
  3. Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie przez podwiązanie jajowodów.
• Mężczyźni powinni być chętni do stosowania mechanicznych środków antykoncepcyjnych (tj. prezerwatyw).
• W celu włączenia do badania pacjent musi przedstawić pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie dowolnym z poniższych:

  1. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC, w tym chemioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia lub jakimkolwiek badanym lekiem.
  2. Wcześniejsze leczenie TKI EGFR.
  3. Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
  4. Radioterapia z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących promieniowanie do > 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badany lek.
  5. Leki będące głównie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Każdy współistniejący i/lub inny czynny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia w ciągu 2 lat od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Wszelkie nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią, większe niż stopnia 1. według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2., związanej z wcześniejszą terapią platyną.
• Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, stabilne i nie wymagają sterydów przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjenci, którzy otrzymali szczepionkę przeciw żółtej febrze lub inną atenuowaną żywą szczepionkę podczas leczenia pemetreksedem.
• Jakiekolwiek objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub czynnych skaz krwotocznych, które w opinii Badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu LUB które zagrażałyby przestrzeganiu protokołu, takie jak czynna infekcja. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
• Oporne na leczenie nudności, wymioty lub przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia badanego leku lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie almonertynibu.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  1. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy użyciu aparatu EKG kliniki przesiewowej i wzoru Fridericia do korekcji odstępu QT (QTcF).
  2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia, blok serca drugiego stopnia, odstęp PR > 250 ms).
  3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
  4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 40%.
• Historia medyczna śródmiąższowej choroby płuc, śródmiąższowej choroby płuc wywołanej lekami, popromiennego zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.

• Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu, o czym świadczy którykolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <1,5×109/l
  2. Liczba płytek krwi <100×109/l
  3. Hemoglobina <90 g/l (<9 g/dl)
  4. Aminotransferaza alaninowa > 2,5 × górna granica normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
  5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 2,5 × GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
  6. Bilirubina całkowita (TBL) > 1,5 × ULN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub > 3 × ULN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (niesprzężona hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby.
  7. kreatynina > 1,5 × GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny jest > 1,5 × GGN.
• Kobiety karmiące piersią lub mające pozytywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy podczas wizyty przesiewowej.
• Historia nadwrażliwości na jakikolwiek aktywny lub nieaktywny składnik almonertynibu lub na leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do almonertynibu.
• Pacjenci uczuleni na pemetreksed lub którykolwiek składnik preparatu, karboplatynę lub inne związki zawierające platynę.
• Pacjenci z przeciwwskazaniami do pemetreksedu i karboplatyny.
• Każda ciężka i niekontrolowana choroba oczu, która w opinii okulisty może stanowić szczególne zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta.
• Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
• Jakakolwiek choroba lub stan, który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić ocenę badania.