Almonertinib Plus kjemoterapi som førstelinjebehandling hos pasienter med EGFR samtidig ikke-EGFR-drivergenmutant, lokalt avansert eller metastatisk NSCLC (ACROSS1)

Inklusjonskriterier:

• Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
• Mann eller kvinne, alder minst 18 år.
• Patologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk NSCLC (f.eks. kan dette forekomme systemisk tilbakefall etter tidligere kirurgi for sykdom i tidlig stadium, eller pasienter kan nylig bli diagnostisert med stadium IIIB/IV sykdom i henhold til AJCC v8.0). Pasienter må være behandlingsnaive for lokalt avansert eller metastatisk NSCLC. forutsatt at alle andre påmeldingskriterier er oppfylt.
• Tidligere adjuvant, neo-adjuvant terapi og samtidig radiokjemoterapi er tillatt (kjemoterapi, strålebehandling, undersøkelsesmidler) dersom det har gått 6 måneder eller mer etter avsluttet terapi.
• Svulsten har en av de to vanlige EGFR-mutasjonene som er kjent for å være assosiert med EGFR-TKI-sensitivitet (Ex19del, L858R), i kombinasjon med ikke-EGFR-drivergenmutasjoner vurdert ved sentral testing ved bruk av tumorvevsprøve.
• En WHO-ytelsesstatus lik 0-1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og en forventet levealder på minimum 12 uker.
• Minst 1 lesjon som ikke tidligere har blitt bestrålet, som ikke er valgt for biopsi i løpet av studiens screeningsperiode, og som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter, som må ha kort akse ≥ 15 mm) med datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI), avhengig av hva som passer for nøyaktig gjentatte målinger. Hvis bare én målbar lesjon eksisterer, er den akseptabel å brukes (som en mållesjon) så lenge den ikke tidligere har blitt bestrålt og baseline tumorvurderingsskanninger er utført minst 14 dager etter at screeningbiopsien er utført.

• Kvinner bør bruke tilstrekkelige prevensjonstiltak gjennom hele studien; bør ikke amme på tidspunktet for screening, under studien og før 3 måneder etter fullføring av studien; og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering hvis den er i fertil alder eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle 1 av følgende kriterier ved screening:

  1. Postmenopausal definert som alder over 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
  2. Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer, etter seponering av eksogene hormonbehandlinger, og med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalt område for laboratoriet .
  3. Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke ved tubal ligering.
• Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon (dvs. kondomer).
• For inkludering i studien må pasienten gi et skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med noen av følgende:

  1. Tidligere behandling med systemisk anti-kreftbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC inkludert kjemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel.
  2. Tidligere behandling med en EGFR TKI.
  3. Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
  4. Strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet, med unntak av pasienter som får stråling til > 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter første dose av studere stoffet.
  5. Medisiner som hovedsakelig er CYP3A4 sterke hemmere eller indusere eller sensitive substrater av CYP3A4 med et smalt terapeutisk område innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Enhver samtidig og/eller annen aktiv malignitet som har krevd behandling innen 2 år etter første dose av studiemedikamentet.
• Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling som er høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 ved start av studiebehandlingen, med unntak av alopecia og grad 2, tidligere platinaterapirelatert nevropati.
• Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, stabile og ikke krever steroider i minst 2 uker før start av studiebehandling.
• Pasienter som fikk gulfebervaksine eller annen svekket levende vaksine under pemetrexed-behandling.
• Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon eller aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket ELLER som vil sette overholdelse av protokollen i fare, for eksempel aktiv infeksjon. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
• Refraktær kvalme, oppkast eller kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge studiemedikamentet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av Almonertinib.

• Noen av følgende hjertekriterier:

  1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 ms oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin og Fridericias formel for QT-intervallkorrigering (QTcF).
  2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 ms).
  3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre samtidige medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet.
  4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 40 %.
• Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.

• Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon, som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,5×109 / L
  2. Blodplateantall <100×109 / L
  3. Hemoglobin <90 g/L (<9 g/dL)
  4. Alaninaminotransferase > 2,5 × øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 × ULN i nærvær av levermetastaser.
  5. Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 × ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 × ULN i nærvær av levermetastaser.
  6. Totalt bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser.
  7. Kreatinin > 1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er > 1,5 × ULN.
• Kvinner som ammer eller har positiv urin- eller serumgraviditetstest på screeningbesøket.
• Anamnese med overfølsomhet overfor en hvilken som helst aktiv eller inaktiv ingrediens i Almonertinib, eller overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som Almonertinib.
• Pasienter som er allergiske mot pemetrexed eller andre komponenter i preparatet, karboplatin eller andre platinaholdige forbindelser.
• Pasienter med kontraindikasjoner av pemetrexed og karboplatin.
• Enhver alvorlig og ukontrollert øyesykdom som etter øyelegens mening kan utgjøre en spesifikk risiko for pasientens sikkerhet.
• Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
• Enhver sykdom eller tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre studievurderinger.