Альмонертиниб плюс химиотерапия в качестве терапии первой линии у пациентов с сопутствующим EGFR, мутантным геном, не являющимся драйвером EGFR, местнораспространенным или метастатическим НМРЛ (ACROSS1)

Критерии включения:

• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
• Мужчина или женщина, возраст не менее 18 лет.
• Патологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический НМРЛ (например, может возникнуть системный рецидив после предшествующей операции по поводу ранней стадии заболевания или у пациентов может быть впервые диагностирована стадия IIIB/IV согласно AJCC v8.0). Пациенты должны быть ранее не получавшими лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ. при условии соблюдения всех остальных критериев входа.
• Предварительная адъювантная, неоадъювантная терапия и одновременная радиохимиотерапия (химиотерапия, лучевая терапия, исследуемые препараты) разрешены, если с момента завершения терапии прошло 6 месяцев и более.
• Опухоль содержит одну из 2 распространенных мутаций EGFR, которые, как известно, связаны с чувствительностью к EGFR-TKI (Ex19del, L858R), в сочетании с мутациями не-EGFR-драйверных генов, оцененных центральным тестированием с использованием образца опухолевой ткани.
• Статус работоспособности ВОЗ равен 0-1 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель.
• По крайней мере 1 поражение, которое ранее не подвергалось облучению, которое не было выбрано для биопсии в течение скринингового периода исследования и которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось). ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), в зависимости от того, что подходит для точных повторных измерений. Если существует только одно поддающееся измерению поражение, его можно использовать (в качестве целевого поражения), если оно не подвергалось предварительному облучению, а исходное сканирование для оценки опухоли выполняется не менее чем за 14 дней до проведения скрининговой биопсии.

• Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции на протяжении всего исследования; не следует кормить грудью на момент скрининга, во время исследования и в течение 3 месяцев после завершения исследования; и должен иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования, если имеет детородный потенциал, или должен иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении 1 из следующих критериев при скрининге:

  1. Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
  2. Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для лабораторных исследований. .
  3. Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не путем перевязки маточных труб.
• Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы).
• Для включения в исследование пациент должен предоставить письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Лечение любым из следующих препаратов:

  1. Предшествующее лечение системной противораковой терапией при местнопрогрессирующем или метастатическом НМРЛ, включая химиотерапию, биологическую терапию, иммунотерапию или любое исследуемое лекарство.
  2. Предшествующее лечение ИТК EGFR.
  3. Крупная операция (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
  4. Лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативной терапии в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата, за исключением пациентов, получающих облучение > 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы изучить препарат.
  5. Лекарства, которые преимущественно являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Любое сопутствующее и/или другое активное злокачественное новообразование, требующее лечения в течение 2 лет после первой дозы исследуемого препарата.
• Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и 2-й степени, нейропатии, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.
• Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного, стабильного состояния и отсутствия необходимости приема стероидов в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, получившие вакцину против желтой лихорадки или другую аттенуированную живую вакцину во время лечения пеметрекседом.
• Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию или активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании ИЛИ могут поставить под угрозу соблюдение протокола, например активная инфекция. Скрининг на хронические состояния не требуется.
• Рефрактерная тошнота, рвота или хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить исследуемый препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию альмонертиниба.

• Любой из следующих сердечных критериев:

  1. Среднее значение скорректированного интервала QT в покое (QTc) > 470 мс, полученное из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием аппарата ЭКГ скрининговой клиники и формулы Фридериции для коррекции интервала QT (QTcF).
  2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс).
  3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любые сопутствующие заболевания. препараты, удлиняющие интервал QT.
  4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%.
• Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.

• Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,5×109/л
  2. Количество тромбоцитов <100×109/л
  3. Гемоглобин <90 г/л (<9 г/дл)
  4. Аланинаминотрансфераза > 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) при отсутствии видимых метастазов в печени или > 5 × ВГН при наличии метастазов в печени.
  5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 × ВГН, если нет явных метастазов в печень, или > 5 × ВГН при наличии метастазов в печень.
  6. Общий билирубин (ОБЛ) > 1,5 × ВГН при отсутствии метастазов в печени или > 3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени.
  7. Уровень креатинина > 1,5 × ВГН при клиренсе креатинина < 50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин > 1,5 × ВГН.
• Женщины, кормящие грудью, или имеющие положительный результат теста мочи или сыворотки на беременность во время скринингового визита.
• Гиперчувствительность к любому активному или неактивному ингредиенту альмонертиниба или к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным альмонертинибу, в анамнезе.
• Пациенты с аллергией на пеметрексед или любой другой компонент препарата, карбоплатин или другие платиносодержащие соединения.
• Пациенты с противопоказаниями к пеметрекседу и карбоплатину.
• Любое тяжелое и неконтролируемое глазное заболевание, которое, по мнению офтальмолога, может представлять определенный риск для безопасности пациента.
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке исследования.