Almonertinib Plus kemoterapi som förstahandsbehandling hos patienter med EGFR samtidig icke-EGFR-drivargenmutant, lokalt avancerad eller metastatisk NSCLC (ACROSS1)

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
• Man eller kvinna, ålder minst 18 år.
• Patologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastatisk NSCLC (t.ex. kan detta inträffa systemiskt återfall efter tidigare operation för sjukdom i tidigt stadium eller patienter kan nyligen diagnostiseras med sjukdom i stadium IIIB/IV enligt AJCC v8.0). Patienter måste vara behandlingsnaiva för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC. förutsatt att alla andra inträdeskriterier är uppfyllda.
• Tidigare adjuvant, neoadjuvant terapi och samtidig radiokemoterapi är tillåten (kemoterapi, strålbehandling, prövningsmedel) om 6 månader eller mer har gått sedan behandlingen avslutades.
• Tumören hyser en av de 2 vanliga EGFR-mutationerna som är kända för att vara associerade med EGFR-TKI-känslighet (Ex19del, L858R), i kombination med mutationer av icke-EGFR-drivargener utvärderade genom central testning med tumörvävnadsprov.
• En WHO-prestationsstatus lika med 0-1 utan försämring under de föregående 2 veckorna och en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
• Minst 1 lesion som inte tidigare har bestrålats, som inte har valts för biopsi under studiens screeningperiod och som kan mätas exakt vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar, som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT), beroende på vilken som är lämplig för noggrant upprepade mätningar. Om det bara finns en mätbar lesion, är den acceptabel att användas (som en målskada) så länge den inte har bestrålats tidigare och baslinjeundersökningar av tumörbedömningar görs minst 14 dagar efter att screeningbiopsien utförs.

• Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel under hela studien; ska inte amma vid tidpunkten för screening, under studien och förrän 3 månader efter avslutad studie; och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om den är fertil eller måste ha bevis på att den inte är fertil genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

  1. Postmenopausal definierad som ålder över 50 år och amenorré i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.
  2. Kvinnor under 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer, efter upphörande av exogena hormonbehandlingar, och med nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i det postmenopausala intervallet för laboratoriet .
  3. Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte genom tubal ligering.
• Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel (d.v.s. kondomer).
• För inkludering i studien måste patienten ge ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Behandling med något av följande:

  1. Tidigare behandling med systemisk anti-cancerterapi för lokalt framskridande eller metastaserande NSCLC inklusive kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller något prövningsläkemedel.
  2. Tidigare behandling med en EGFR TKI.
  3. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
  4. Strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet, med undantag för patienter som får strålning till > 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studera läkemedel.
  5. Läkemedel som övervägande är CYP3A4 starka hämmare eller inducerare eller känsliga substrat för CYP3A4 med ett smalt terapeutiskt intervall inom 7 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Alla samtidiga och/eller andra aktiva maligniteter som har krävt behandling inom 2 år efter första dosen av studieläkemedlet.
• Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start, med undantag för alopeci och Grad 2, tidigare platinaterapirelaterad neuropati.
• Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, stabila och inte kräver steroider under minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Patienter som fått gula febervaccin eller annat försvagat levande vaccin under pemetrexedbehandling.
• Eventuella tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni eller aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen ELLER som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet såsom aktiv infektion. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
• Refraktärt illamående, kräkningar eller kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja studieläkemedlet eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av Almonertinib.

• Något av följande hjärtkriterier:

  1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), med hjälp av screeningklinikens EKG-maskin och Fridericias formel för QT-intervallkorrigering (QTcF).
  2. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG:et (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall > 250 ms).
  3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser, såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller andra samtidiga medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet.
  4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %.
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.

• Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion, vilket visas av något av följande laboratorievärden:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) <1,5×109 /L
  2. Trombocytantal <100×109 / L
  3. Hemoglobin <90 g/L（<9 g/dL）
  4. Alaninaminotransferas > 2,5 × övre normalgräns (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller > 5 × ULN i närvaro av levermetastaser.
  5. Aspartataminotransferas (ASAT) > 2,5 × ULN om inga påvisbara levermetastaser eller > 5 × ULN i närvaro av levermetastaser.
  6. Totalt bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN om inga levermetastaser eller > 3 × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser.
  7. Kreatinin > 1,5 × ULN samtidigt med kreatininclearance < 50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är > 1,5 × ULN.
• Kvinnor som ammar eller har positivt urin- eller serumgraviditetstest vid screeningbesöket.
• Tidigare överkänslighet mot någon aktiv eller inaktiv ingrediens i Almonertinib, eller mot läkemedel med en liknande kemisk struktur eller klass som Almonertinib.
• Patienter som är allergiska mot pemetrexed eller någon annan komponent i preparatet, karboplatin eller andra platinahaltiga föreningar.
• Patienter med kontraindikationer av pemetrexed och karboplatin.
• All allvarlig och okontrollerad ögonsjukdom som enligt ögonläkarens uppfattning kan utgöra en specifik risk för patientens säkerhet.
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
• Varje sjukdom eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller störa studiebedömningar.