Chemoterapie Almonertinib Plus jako léčba první linie u pacientů s EGFR souběžným mutantním genem řidiče bez EGFR, lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC (ACROSS1)

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy, odběrem vzorků a analýzami specifickými pro studii.
• Muž nebo žena, věk minimálně 18 let.
• Patologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC (např. může dojít k systémové recidivě po předchozí operaci pro časné stadium onemocnění nebo u pacientů může být nově diagnostikováno stadium IIIB/IV onemocnění podle AJCC v8.0). U lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC musí být pacienti dosud neléčení. za předpokladu, že jsou splněna všechna ostatní vstupní kritéria.
• Předchozí adjuvantní, neoadjuvantní terapie a souběžná radiochemoterapie (chemoterapie, radioterapie, zkoumaná činidla) je povolena, pokud od ukončení terapie uplynulo 6 měsíců nebo více.
• Nádor obsahuje jednu ze 2 běžných mutací EGFR, o kterých je známo, že jsou spojeny se senzitivitou EGFR-TKI (Ex19del, L858R), v kombinaci s mutacemi řídících genů jiných než EGFR hodnocených centrálním testováním pomocí vzorku nádorové tkáně.
• Výkonnostní stav WHO rovný 0-1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů.
• Alespoň 1 léze, která nebyla dříve ozářena, která nebyla vybrána pro biopsii během období screeningu studie a kterou lze přesně změřit na základní linii jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) s počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), podle toho, co je vhodné pro přesná opakovaná měření. Pokud existuje pouze jedna měřitelná léze, je přijatelné ji použít (jako cílovou lézi), pokud nebyla předtím ozářena a základní skeny hodnocení nádoru se provádějí alespoň 14 dní po provedení screeningové biopsie.

• Ženy by měly během studie používat adekvátní antikoncepční opatření; neměla by kojit v době screeningu, během studie a do 3 měsíců po dokončení studie; a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud je v reprodukčním věku, nebo musí mít důkaz o nefertilním potenciálu splněním 1 z následujících kritérií při screeningu:

  1. Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
  2. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro laboratoř .
  3. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.
• Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy).
• Pro zařazení do studie musí pacient poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Léčba kterýmkoli z následujících:

  1. Předchozí léčba systémovou protinádorovou terapií lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC včetně chemoterapie, biologické terapie, imunoterapie nebo jakéhokoli zkoumaného léku.
  2. Předchozí léčba pomocí EGFR TKI.
  3. Velký chirurgický zákrok (s výjimkou umístění cévního přístupu) do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
  4. Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 4 týdnů po první dávce studovaného léku, s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření do > 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studijní lék.
  5. Léky, které jsou převážně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
• Jakákoli souběžná a/nebo jiná aktivní malignita, která si vyžádala léčbu během 2 let od první dávky studovaného léku.
• Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 v době zahájení studie studie, s výjimkou alopecie a Grade 2, neuropatie související s předchozí terapií platinou.
• Komprese míchy nebo metastázy do mozku, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby.
• Pacienti, kteří během léčby pemetrexedem dostali vakcínu proti žluté zimnici nebo jinou atenuovanou živou vakcínu.
• Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze nebo aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii NEBO, což by ohrozilo dodržování protokolu, jako je aktivní infekce. Screening na chronické stavy není nutný.
• Refrakterní nauzea, zvracení nebo chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout studovaný lék nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci almonertinibu.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití EKG přístroje screeningové kliniky a Fridericiiho vzorce pro korekci QT intervalu (QTcF).
  2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 ms).
  3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
  4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 %.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.

• Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5×109/l
  2. Počet krevních destiček <100×109/l
  3. Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl)
  4. Alaninaminotransferáza > 2,5 × horní hranice normy (ULN), pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
  5. Aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5 × ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo > 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
  6. Celkový bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo > 3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz.
  7. Kreatinin > 1,5 × ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 × ULN.
• Ženy, které kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v moči nebo séru při screeningové návštěvě.
• Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neúčinnou složku almonertinibu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako almonertinib.
• Pacienti, kteří jsou alergičtí na pemetrexed nebo jakoukoli jinou složku přípravku, karboplatinu nebo jiné sloučeniny obsahující platinu.
• Pacienti s kontraindikacemi pemetrexedu a karboplatiny.
• Jakékoli závažné a nekontrolované oční onemocnění, které může podle názoru oftalmologa představovat specifické riziko pro bezpečnost pacienta.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Jakékoli onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo narušil hodnocení studie.