Almonertinib Plus kemoterapi som førstelinjebehandling hos patienter med samtidig EGFR ikke-EGFR driver genmutant, lokalt avanceret eller metastatisk NSCLC (ACROSS1)

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
• Mand eller kvinde, alder mindst 18 år.
• Patologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC (dette kan f.eks. forekomme systemisk recidiv efter forudgående operation for sygdom i tidligt stadie, eller patienter kan være nydiagnosticeret med sygdom i stadium IIIB/IV i henhold til AJCC v8.0). Patienter skal være behandlingsnaive for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC. forudsat at alle andre adgangskriterier er opfyldt.
• Forudgående adjuverende, neoadjuverende terapi og samtidig radiokemoterapi er tilladt (kemoterapi, strålebehandling, forsøgsmidler), hvis der er gået 6 måneder eller mere efter endt behandling.
• Tumoren rummer en af ​​de 2 almindelige EGFR-mutationer, der vides at være forbundet med EGFR-TKI-følsomhed (Ex19del, L858R), i kombination med ikke-EGFR-driver-genmutationer vurderet ved central test ved hjælp af tumorvævsprøve.
• En WHO-præstationsstatus lig med 0-1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 12 uger.
• Mindst 1 læsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet, som ikke er blevet valgt til biopsi i undersøgelsesscreeningsperioden, og som nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), alt efter hvad der er egnet til nøjagtigt gentagne målinger. Hvis der kun findes én målbar læsion, er den acceptabel at blive brugt (som en mållæsion), så længe den ikke tidligere er blevet bestrålet, og baseline tumorvurderingsscanninger udføres mindst 14 dage efter, at screeningsbiopsien er udført.

• Kvinder bør bruge passende præventionsforanstaltninger under hele undersøgelsen; bør ikke amme på tidspunktet for screeningen, under undersøgelsen og indtil 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen; og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis den er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertil alder ved at opfylde 1 af følgende kriterier ved screening:

  1. Postmenopausal defineret som alder over 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
  2. Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for laboratoriet .
  3. Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke ved tubal ligering.
• Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention (dvs. kondomer).
• For at blive inkluderet i undersøgelsen skal patienten give et skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Behandling med et af følgende:

  1. Forudgående behandling med systemisk anti-cancerterapi for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, herunder kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller ethvert forsøgslægemiddel.
  2. Forudgående behandling med en EGFR TKI.
  3. Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  4. Strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 4 uger efter den første dosis af forsøgslægemidlet, med undtagelse af patienter, der får stråling til > 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af studere lægemiddel.
  5. Medicin, der overvejende er CYP3A4 stærke hæmmere eller inducere eller følsomme substrater af CYP3A4 med et snævert terapeutisk område inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Enhver samtidig og/eller anden aktiv malignitet, der har krævet behandling inden for 2 år efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, med undtagelse af alopeci og grad 2, tidligere platinterapirelateret neuropati.
• Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile og ikke kræver steroider i mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandling.
• Patienter, der modtog gul feber-vaccine eller anden svækket levende vaccine under pemetrexed-behandling.
• Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension eller aktive blødningsdiateser, som efter Investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget ELLER som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, såsom aktiv infektion. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
• Refraktær kvalme, opkastning eller kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge forsøgslægemidlet eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af Almonertinib.

• Et af følgende hjertekriterier:

  1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 ms opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine og Fridericias formel for QT-intervalkorrektion (QTcF).
  2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'et (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 ms).
  3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller andre samtidige medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
  4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40%.
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.

• Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion, som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) <1,5×109/L
  2. Blodpladeantal <100×109 / L
  3. Hæmoglobin <90 g/L (<9 g/dL)
  4. Alaninaminotransferase > 2,5 × øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 × ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
  5. Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 × ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller > 5 × ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
  6. Total bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 × ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser.
  7. Kreatinin > 1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen); bekræftelse af kreatininclearance er kun nødvendig, når kreatinin er > 1,5 × ULN.
• Kvinder, der ammer eller har en positiv urin- eller serumgraviditetstest ved screeningsbesøget.
• Anamnese med overfølsomhed over for enhver aktiv eller inaktiv ingrediens i Almonertinib eller over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som Almonertinib.
• Patienter, der er allergiske over for pemetrexed eller enhver anden komponent i præparatet, carboplatin eller andre platinholdige forbindelser.
• Patienter med kontraindikationer af pemetrexed og carboplatin.
• Enhver alvorlig og ukontrolleret øjensygdom, der efter øjenlægens mening kan udgøre en specifik risiko for patientens sikkerhed.
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesvurderinger.