PK e segurança da cafeína em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica recebendo hipotermia terapêutica

A lesão renal aguda neonatal (LRA) é uma comorbidade infeliz em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI), que é uma lesão cerebral devido à falta de fluxo sanguíneo e fornecimento de oxigênio a um recém-nascido no momento do parto. LRA neonatal aumenta o risco de morte em 4 vezes. LRA em neonatos com EHI está associada a lesão cerebral em ressonância magnética cerebral e piores resultados de neurodesenvolvimento em 2 anos. Apesar dos aumentos de morte e morbidade associados à IRA, atualmente existem intervenções terapêuticas limitadas.

A cafeína é um medicamento promissor para proteção renal em neonatos com alto risco de IRA. Três estudos retrospectivos em neonatos prematuros identificaram redução da LRA em neonatos expostos à cafeína. A teofilina, que está na mesma classe de drogas da cafeína, demonstrou melhorar a produção de urina e diminuir a LRA em recém-nascidos com EHI. Centros limitados em todo o mundo utilizam teofilina em neonatos com EHI devido a seus efeitos colaterais. A cafeína é bem tolerada e amplamente utilizada em unidades de terapia intensiva neonatal (UTINs) na população prematura para prevenção de doença pulmonar crônica e para apnéia da prematuridade (ou padrões respiratórios imaturos). Portanto, as diretrizes de dosagem estão bem estabelecidas para neonatos prematuros e os neonatologistas se sentem à vontade para administrar o medicamento.

Objetivo Específico 1: Determinar a farmacocinética (como um organismo afeta uma droga) da cafeína em neonatos ≥ 35 semanas IG com EHI recebendo hipotermia terapêutica.

Objetivo Específico 2: Avaliar a segurança preliminar e a tolerabilidade da cafeína em recém-nascidos com EHI recebendo hipotermia, incluindo qualquer impacto na carga de convulsões.

Objetivo Específico 1: Caracterizar a lesão renal aguda (LRA) em neonatos com EHI recebendo hipotermia terapêutica com exposição à cafeína usando creatinina sérica (SCr), diurese, espectroscopia renal de infravermelho próximo (NIRS) e biomarcadores urinários.

Abordagem experimental geral:

Um total de 18 recém-nascidos serão inscritos ao longo de aproximadamente 18 meses. Cada neonato receberá uma única dose de cafeína nas primeiras 24 horas de vida. Os seis primeiros neonatos receberão dose baixa (5 mg/kg), os seis neonatos seguintes receberão dose média (15 mg/kg) e os seis neonatos seguintes receberão dose alta ou (25 mg/kg).

Dados demográficos (data de nascimento, sexo, etnia, raça, idade gestacional) e dados clínicos (histórico de nascimento perinatal, outro diagnóstico) serão coletados do registro médico eletrônico em um banco de dados seguro REDCap criado exclusivamente para este estudo. Os resultados laboratoriais (creatinina sérica) e de imagem (ultrassonografia da cabeça e ressonância magnética do cérebro) também serão registrados.

Amostras de sangue serão obtidas dos recém-nascidos para monitorar os níveis de cafeína no sangue. Amostras de urina serão analisadas para biomarcadores que detectam danos renais. Dados sobre convulsões e medicamentos serão monitorados de perto. O fluxo sanguíneo e os níveis de oxigênio no rim serão monitorados com uma tecnologia não invasiva chamada espectroscopia de infravermelho próximo ou NIRS. Serão coletados dados sobre a produção de urina e os níveis de creatinina no sangue para determinar quais recém-nascidos têm lesão renal aguda.

Em conclusão, este estudo investigará os níveis da droga no sangue de cafeína em neonatos com EHI recebendo hipotermia terapêutica. A segurança também será monitorada. Os investigadores antecipam que a cafeína é uma terapia segura e eficaz. Este estudo é um primeiro passo essencial para desenvolver a cafeína como um medicamento protetor renal neste grupo vulnerável de recém-nascidos.