Rituximab, rasburicase e chemioterapia combinata nel trattamento di giovani pazienti con leucemia o linfoma a cellule B avanzato di nuova diagnosi

OBIETTIVI:

I. Determinare la tossicità dell'aggiunta di rituximab alla chemioterapia di induzione comprendente vincristina, metilprednisolone, metotrexato, leucovorin calcio, ciclofosfamide e doxorubicina (COPADM) [COMRAP] e alla chemioterapia di consolidamento nei bambini con leucemia prognostica FAB di gruppo B o di gruppo C di nuova diagnosi o linfoma trattato con terapia LMB/FAB.

II. Determinare la tossicità dell'aggiunta di rasburicase alla fase di riduzione comprendente ciclofosfamide, vincristina, prednisone o metilprednisolone, metotrexato e leucovorin calcio (COP-R) in questi pazienti.

III. Determinare l'incidenza della sindrome da lisi tumorale, delle complicanze renali e l'uso del supporto renale assistito (cioè dialisi o emofiltrazione) durante la fase di riduzione del COP-R e la prima fase di induzione di COPADM o COMRAP in questi pazienti.

IV. Determinare il tasso di risposta dei pazienti trattati con COMRAP incorporato nella terapia LMB/FAB.

V. Valutare la malattia residua minima nei pazienti prima e durante la terapia con COMRAP incorporata nella terapia LMB/FAB.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico. I pazienti sono stratificati in base al gruppo prognostico FAB (B vs C) e trattati per classificazione di gruppo.

FAB GRUPPO B

TRATTAMENTO I (primi 6 pazienti):

TERAPIA DI RIDUZIONE: I pazienti ricevono il regime COP-R comprendente ciclofosfamide IV per 15 minuti, vincristina IV e metotrexato e idrocortisone per via intratecale (IT) il giorno 0; rasburicase* EV in 30 minuti ogni 12 ore nei giorni 0 e 1 e poi una volta al giorno nei giorni 2-4 (i pazienti che presentano iperuricemia e sospetto clinico di linfoma non-Hodgkin a cellule B o leucemia linfocitica acuta a cellule B ricevono anche rasburicase nei giorni -3, -2 e -1); leucovorin calcio EV o per via orale ogni 12 h nei giorni 1 e 3; e prednisone (PRED) o metilprednisolone (MePRDL) EV (o per via orale) nei giorni 0-6. I pazienti troppo critici per procedere possono ricevere un altro ciclo di terapia di riduzione.

NOTA: *I pazienti con deficit di G6PD non ricevono rasburicase durante la terapia di riduzione.

TERAPIA DI INDUZIONE: I pazienti con una riduzione del tumore inferiore al 20% seguono la fase di induzione del gruppo C (descritta di seguito). I pazienti con almeno il 20% di riduzione del tumore ricevono 1 ciclo del regime COPADM: vincristina IV e metotrexato IV nell'arco di 4 ore al giorno 0; PRED o MePRDL IV (o per via orale) nei giorni 0-7; leucovorin calcio EV o per via orale ogni 6 ore per 12 dosi nei giorni 1-3; doxorubicina EV in 30-60 minuti il ​​giorno 1; ciclofosfamide IV oltre 15 minuti ogni 12 ore nei giorni 1-3; metotrexato IT e idrocortisone IT nei giorni 1 e 5; e filgrastim (G-CSF) per via sottocutanea (SC) a partire dal giorno 6 e continuando fino al ripristino della conta ematica.

I pazienti ricevono la seconda parte della terapia di induzione quando la conta ematica periferica si è ripresa, ma non meno di 16 giorni dopo la prima parte della terapia di induzione. I pazienti ricevono 1 ciclo del regime COMRAP comprendente rituximab IV nei giorni -2 e 0 con COPADM come nella prima parte della terapia di induzione.

TERAPIA DI CONSOLIDAMENTO: I pazienti ricevono il regime CYM-RM comprendente rituximab IV e metotrexato IV per 4 ore al giorno 0; leucovorin calcio EV o per via orale ogni 6 ore per 12 dosi nei giorni 1-3; citarabina EV per 24 ore al giorno nei giorni 1-5; idrocortisone IT nei giorni 1 e 6; metotrexato IT il giorno 1; e citarabina IT il giorno 6.

Dopo il completo recupero dalla terapia di consolidamento, i pazienti con eventuali masse residue vengono sottoposti a escissione chirurgica o biopsia. I pazienti con istologia positiva per tumore (anche se completamente resecati) procedono alla terapia di consolidamento di gruppo C (descritta di seguito). I pazienti con istologia negativa per tumore procedono alla terapia di mantenimento del Gruppo B.

TERAPIA DI MANTENIMENTO: I pazienti ricevono il regime COPADM comprendente vincristina IV e metotrexato IV per 4 ore al giorno 0; PRED o MePRDL IV (o per via orale) nei giorni 0-7; doxorubicina EV in 30-60 minuti e ciclofosfamide EV in 30 minuti nei giorni 1 e 2; metotrexato IT e idrocortisone IT il giorno 1; e leucovorin calcio EV o per via orale ogni 6 ore nei giorni 1-3 (12 dosi).

TRATTAMENTO II (44 pazienti):

TERAPIA DI RIDUZIONE: I pazienti ricevono il regime COP-R come nel trattamento I.

TERAPIA DI INDUZIONE: I pazienti ricevono 2 cicli del regime COMRAP come nella seconda induzione del trattamento I.

TERAPIA DI CONSOLIDAMENTO: I pazienti ricevono il regime CYM-RM come nel trattamento I.

TERAPIA DI MANTENIMENTO: I pazienti ricevono il regime COPADM come nel trattamento I.

FAB GRUPPO C:

TRATTAMENTO I (primi 3 pazienti):

TERAPIA DI RIDUZIONE: i pazienti ricevono il regime COP-R come nel gruppo B trattamento I, con l'aggiunta di tripla terapia intratecale (TIT) comprendente metotrexato, idrocortisone e citarabina nei giorni 0, 2 e 4.

TERAPIA DI INDUZIONE: I pazienti ricevono 2 cicli del regime COPADM come nel gruppo B trattamento I, con l'aggiunta di TIT nei giorni 1, 3 e 5. I pazienti nel gruppo C che hanno una malattia comprovata dalla biopsia dopo la terapia di induzione sono fuori dal protocollo di terapia e trattato a discrezione dell'investigatore.

TERAPIA DI CONSOLIDAMENTO:

MALATTIA CNS-POSITIVA: i pazienti ricevono 2 cicli del regime CYVE-RM comprendente rituximab IV e metotrexato e idrocortisone IT il giorno 0; citarabina EV per 12 ore nei giorni 0-4; citarabina EV ad alto dosaggio per 3 ore ed etoposide EV per 2 ore nei giorni 1-4; e G-CSF SC nei giorni 6-20. Durante il primo ciclo, i pazienti ricevono anche HD-MTX IV per 4 ore il giorno 17; TIT il giorno 18; e leucovorin calcio EV o per via orale ogni 6 ore nei giorni 18-21 (12 dosi).

MALATTIA CNS-NEGATIVA: i pazienti ricevono il regime CYVE-RM senza terapia intratecale, HD-MTX o leucovorin calcio.

Dopo il completo recupero dalla terapia di consolidamento, i pazienti con eventuali masse residue vengono sottoposti a escissione chirurgica o biopsia. I pazienti che non raggiungono la remissione completa dopo la terapia di consolidamento sono considerati fallimenti terapeutici.

TERAPIA DI MANTENIMENTO (ogni corso dura 28 giorni):

CORSO M1: i pazienti ricevono vincristina IV e metotrexato IV ad alto dosaggio per 4 ore al giorno 0; PRED o MePRDL IV (o per via orale) nei giorni 0-7; doxorubicina EV in 30-60 minuti e TIT il giorno 1; ciclofosfamide IV oltre 30 minuti nei giorni 1 e 2; e leucovorin calcio EV o per via orale ogni 6 ore nei giorni 1-4 (12 dosi).

CORSO M2: I pazienti ricevono etoposide IV per 90 minuti nei giorni 0-2 e citarabina SC ogni 12 ore nei giorni 0-4.

CORSO M3: I pazienti ricevono vincristina IV il giorno 0; ciclofosfamide IV oltre 30 minuti nei giorni 0 e 1; PRED o MePRDL EV (o per via orale) due volte al giorno nei giorni 0-7; e doxorubicina EV per 30-60 minuti il ​​giorno 0 (dopo la prima dose di ciclofosfamide).

CORSO M4: I pazienti ricevono etoposide e citarabina come nel corso M2.

TRATTAMENTO II (37 pazienti):

TERAPIA DI RIDUZIONE: i pazienti ricevono 2 cicli del regime COP-R come nel trattamento del gruppo C I.

TERAPIA DI INDUZIONE: I pazienti ricevono il regime COMRAP comprendente rituximab IV, vincristina IV e HD-MTX IV per 4 ore al giorno 0; PRED o MePRDL IV (o per via orale) nei giorni 0-7; leucovorin calcio EV o per via orale e ciclofosfamide EV in 15 minuti nei giorni 1-3; doxorubicina EV in 30-60 minuti il ​​giorno 1; TIT nei giorni 1, 3 e 5; e G-CSF SC nei giorni 6-20.

TERAPIA DI CONSOLIDAMENTO: Malattia CNS-positiva: i pazienti ricevono il regime CYVE-RM più HD-MTX come nel trattamento del gruppo C I. I pazienti ricevono quindi CYVE-RM per un secondo ciclo.

MALATTIA CNS-NEGATIVA: i pazienti ricevono il regime CYVE-RM come nel trattamento del gruppo C I.

TERAPIA DI MANTENIMENTO: i pazienti ricevono la terapia di mantenimento come nel gruppo C trattamento I.

I pazienti vengono seguiti ogni 3-6 mesi per 1 anno e successivamente ogni 6 mesi fino a 5 anni