Ритуксимаб, расбуриказа и комбинированная химиотерапия при лечении молодых пациентов с недавно диагностированным прогрессирующим В-клеточным лейкозом или лимфомой

ЦЕЛИ:

I. Определить токсичность добавления ритуксимаба к индукционной химиотерапии, включающей винкристин, метилпреднизолон, метотрексат, лейковорин кальция, циклофосфамид и доксорубицин (COPADM) [COMRAP], и к консолидирующей химиотерапии у детей с впервые диагностированным FAB-прогностическим лейкозом группы B или группы C. или лимфома, леченная терапией LMB/FAB.

II. Определите токсичность добавления расбуриказы к фазе восстановления, включающей циклофосфамид, винкристин, преднизолон или метилпреднизолон, метотрексат и лейковорин кальция (COP-R) у этих пациентов.

III. Определите частоту синдрома лизиса опухоли, почечных осложнений и использования вспомогательной почечной поддержки (например, диализа или гемофильтрации) во время фазы снижения COP-R и первой фазы индукции COPADM или COMRAP у этих пациентов.

IV. Определите уровень ответа пациентов, получавших COMRAP, включенный в терапию LMB/FAB.

V. Оцените минимальную остаточную болезнь у пациентов до и во время терапии COMRAP, включенной в терапию LMB/FAB.

ОПИСАНИЕ: Это многоцентровое исследование. Пациенты стратифицированы в соответствии с прогностической группой FAB (B против C) и лечатся в соответствии с групповой классификацией.

ПОТРЯСАЮЩАЯ ГРУППА Б

ЛЕЧЕНИЕ I (первые 6 пациентов):

ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают схему COP-R, включающую циклофосфамид внутривенно в течение 15 минут, винкристин внутривенно, метотрексат и гидрокортизон интратекально (ИТ) в день 0; расбуриказу* в/в в течение 30 минут каждые 12 часов в дни 0 и 1, а затем один раз в сутки в дни 2–4 (пациенты с гиперурикемией и клиническим подозрением на В-клеточную неходжкинскую лимфому или В-клеточный острый лимфолейкоз также получают расбуриказу в дни -3, -2 и -1); лейковорин кальция в/в или перорально каждые 12 часов в 1 и 3 дни; и преднизолон (PRED) или метилпреднизолон (MePRDL) внутривенно (или перорально) в дни 0-6. Пациенты, находящиеся в критическом состоянии, чтобы продолжать лечение, могут пройти еще один курс редукционной терапии.

ПРИМЕЧАНИЕ. *Пациенты с дефицитом G6PD не получают расбуриказу во время редукционной терапии.

ИНДУКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ: Пациенты с уменьшением опухоли менее чем на 20% проходят фазу индукции группы С (описанную ниже). Пациенты со снижением опухоли не менее чем на 20% получают 1 курс режима COPADM: винкристин внутривенно и метотрексат внутривенно в течение 4 часов в день 0; PRED или MePRDL внутривенно (или перорально) в дни 0-7; лейковорин кальция в/в или внутрь каждые 6 часов по 12 доз в 1-3 дни; доксорубицин в/в в течение 30-60 минут в 1-й день; циклофосфан в/в в течение 15 минут каждые 12 часов в 1-3 дни; метотрексат ИТ и гидрокортизон ИТ в 1 и 5 дни; и филграстим (Г-КСФ) подкожно (п/к), начиная с 6-го дня и продолжая до восстановления показателей крови.

Пациенты получают вторую часть индукционной терапии при восстановлении показателей периферической крови, но не менее чем через 16 дней после первой части индукционной терапии. Пациенты получают 1 курс схемы COMRAP, включающей ритуксимаб в/в, в дни -2 и 0 при COPADM, как и в первой части индукционной терапии.

КОНСОЛИДАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают схему CYM-RM, включающую ритуксимаб внутривенно и метотрексат внутривенно в течение 4 часов в день 0; лейковорин кальция в/в или внутрь каждые 6 часов по 12 доз в 1-3 дни; цитарабин внутривенно в течение 24 часов ежедневно в дни 1-5; гидрокортизон ИТ в 1 и 6 дни; метотрексат ИТ в 1-й день; и цитарабин ИТ на 6-й день.

После полного выздоровления от консолидирующей терапии пациентам с любыми остаточными массами проводят хирургическое иссечение или биопсию. Пациенты с гистологически положительной опухолью (даже при полной резекции) переходят к консолидирующей терапии группы С (описанной ниже). Пациенты с гистологически отрицательным результатом опухоли переходят на поддерживающую терапию группы В.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают режим COPADM, включающий винкристин внутривенно и метотрексат внутривенно в течение 4 часов в день 0; PRED или MePRDL внутривенно (или перорально) в дни 0-7; доксорубицин в/в в течение 30–60 минут и циклофосфамид в/в в течение 30 минут в 1-й и 2-й дни; метотрексат ИТ и гидрокортизон ИТ в 1-й день; и лейковорин кальция внутривенно или перорально каждые 6 часов в дни 1-3 (12 доз).

ЛЕЧЕНИЕ II (44 пациента):

ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают схему COP-R, как и при лечении I.

ВВОДНАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают 2 курса режима COMRAP, как и во второй вводной терапии I.

КОНСОЛИДАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают схему CYM-RM, как и при лечении I.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: Пациенты получают режим COPADM, как и при лечении I.

ПОТРЯСАЮЩАЯ ГРУППА С:

ЛЕЧЕНИЕ I (первые 3 пациента):

ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают схему COP-R, как и в группе B лечения I, с добавлением тройной интратекальной терапии (TIT), включающей метотрексат, гидрокортизон и цитарабин в дни 0, 2 и 4.

ИНДУКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают 2 курса терапии COPADM, как и в группе В, лечение I, с добавлением ТИТ на 1, 3 и 5 дни. рассматривается по усмотрению следователя.

КОНСОЛИДАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ:

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЦНС: пациенты получают 2 курса схемы CYVE-RM, включающей ритуксимаб внутривенно и метотрексат и гидрокортизон внутривенно в день 0; цитарабин внутривенно в течение 12 часов в дни 0-4; высокие дозы цитарабина в/в в течение 3 часов и этопозида в/в в течение 2 часов в дни 1-4; и G-CSF подкожно в дни 6-20. Во время первого курса пациенты также получают HD-MTX внутривенно в течение 4 часов на 17-й день; ТИТ на 18 день; и лейковорин кальция внутривенно или перорально каждые 6 часов в дни 18-21 (12 доз).

ЦНС-НЕГАТИВНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: Пациенты получают режим CYVE-RM без интратекальной терапии, HD-MTX или лейковорина кальция.

После полного выздоровления от консолидирующей терапии пациентам с любыми остаточными массами проводят хирургическое иссечение или биопсию. Пациенты, не достигшие полной ремиссии после консолидирующей терапии, считаются неудачниками лечения.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ (каждый курс длится 28 дней):

КУРС M1: пациенты получают винкристин внутривенно и высокие дозы метотрексата внутривенно в течение 4 часов в день 0; PRED или MePRDL внутривенно (или перорально) в дни 0-7; доксорубицин в/в в течение 30-60 мин и ТИТ в 1-й день; циклофосфан внутривенно в течение 30 минут в 1-й и 2-й дни; и лейковорин кальция внутривенно или перорально каждые 6 часов в дни 1-4 (12 доз).

КУРС M2: пациенты получают этопозид внутривенно в течение 90 минут в дни 0-2 и цитарабин подкожно каждые 12 часов в дни 0-4.

КУРС M3: пациенты получают винкристин внутривенно в день 0; циклофосфан внутривенно в течение 30 минут в дни 0 и 1; PRED или MePRDL внутривенно (или перорально) два раза в день в дни 0-7; и доксорубицин внутривенно в течение 30-60 минут в день 0 (после первой дозы циклофосфамида).

КУРС M4: Пациенты получают этопозид и цитарабин, как и в курсе M2.

ЛЕЧЕНИЕ II (37 пациентов):

ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают 2 курса схемы COP-R, как и в группе С лечения I.

ИНДУКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают схему COMRAP, включающую ритуксимаб в/в, винкристин в/в и HD-MTX в/в в течение 4 часов в день 0; PRED или MePRDL внутривенно (или перорально) в дни 0-7; лейковорин кальция в/в или перорально и циклофосфамид в/в в течение 15 минут в дни 1-3; доксорубицин в/в в течение 30-60 минут в 1-й день; ТИТ в 1, 3 и 5 дни; и G-CSF подкожно в дни 6-20.

КОНСОЛИДАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ: ЦНС-позитивное заболевание: пациенты получают схему CYVE-RM плюс HD-MTX, как в группе С лечения I. Затем пациенты получают CYVE-RM для второго курса.

ЦНС-НЕГАТИВНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: Пациенты получают схему CYVE-RM, как и в группе С лечения I.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают поддерживающую терапию, как и в группе С лечения I.

Пациенты наблюдаются каждые 3-6 мес в течение 1 года, затем каждые 6 мес до 5 лет.