Rituximab, rasburikáza a kombinovaná chemoterapie v léčbě mladých pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou B-buněčnou leukémií nebo lymfomem

CÍLE:

I. Stanovte toxicitu přidání rituximabu k indukční chemoterapii obsahující vinkristin, methylprednisolon, metotrexát, leukovorin kalcium, cyklofosfamid a doxorubicin (COPADM) [COMRAP] a ke konsolidační chemoterapii u dětí s nově diagnostikovanou FAB prognostickou leukémií skupiny B nebo skupiny C nebo lymfom léčený terapií LMB/FAB.

II. Stanovte toxicitu přidání rasburikázy do redukční fáze obsahující cyklofosfamid, vinkristin, prednison nebo methylprednisolon, metotrexát a leukovorin kalcium (COP-R) u těchto pacientů.

III. Určete výskyt syndromu rozpadu tumoru, renálních komplikací a použití asistované renální podpory (tj. dialýza nebo hemofiltrace) během redukční fáze COP-R a první indukční fáze COPADM nebo COMRAP u těchto pacientů.

IV. Určete míru odpovědi u pacientů léčených přípravkem COMRAP začleněným do terapie LMB/FAB.

V. Posouzení minimální reziduální nemoci u pacientů před a během terapie COMRAP začleněné do terapie LMB/FAB.

PŘEHLED: Toto je multicentrická studie. Pacienti jsou stratifikováni podle prognostické skupiny FAB (B vs C) a léčeni podle skupinové klasifikace.

FAB SKUPINA B

LÉČBA I (prvních 6 pacientů):

REDUKČNÍ TERAPIE: Pacienti dostávají COP-R režim zahrnující cyklofosfamid IV po dobu 15 minut, vinkristin IV a methotrexát a hydrokortison intratekálně (IT) v den 0; rasburikáza* IV po dobu 30 minut každých 12 hodin ve dnech 0 a 1 a poté jednou denně ve dnech 2-4 (pacienti s hyperurikémií a klinickým podezřením na B-buněčný non-Hodgkinův lymfom nebo B-buněčnou akutní lymfocytární leukémii také dostávají rasburikázu ve dnech -3, -2 a -1); leukovorin vápník IV nebo perorálně každých 12 hodin ve dnech 1 a 3; a prednison (PRED) nebo methylprednisolon (MePRDL) IV (nebo perorálně) ve dnech 0-6. Pacienti, kteří jsou příliš kritickí na to, aby pokračovali, mohou dostat další cyklus redukční terapie.

POZNÁMKA: *Pacienti s deficitem G6PD nedostávají rasburikázu během redukční terapie.

INDUKČNÍ TERAPIE: Pacienti s méně než 20% redukcí tumoru následují indukční fázi skupiny C (popsaná níže). Pacienti s alespoň 20% redukcí tumoru dostávají 1 cyklus režimu COPADM: vinkristin IV a methotrexát IV po dobu 4 hodin v den 0; PRED nebo MePRDL IV (nebo perorálně) ve dnech 0-7; leukovorin kalcium IV nebo perorálně každých 6 hodin ve 12 dávkách ve dnech 1-3; doxorubicin IV během 30-60 minut v den 1; cyklofosfamid IV po dobu 15 minut každých 12 hodin ve dnech 1-3; methotrexát IT a hydrokortison IT ve dnech 1 a 5; a filgrastim (G-CSF) subkutánně (SC) počínaje dnem 6 a pokračovat až do obnovení krevního obrazu.

Pacienti dostávají druhou část indukční terapie, když se obraz periferní krve upraví, ale ne méně než 16 dní po první části indukční terapie. Pacienti dostávají 1 cyklus režimu COMRAP zahrnujícího rituximab IV ve dnech -2 a 0 s COPADM jako v první části indukční terapie.

KONSOLIDAČNÍ TERAPIE: Pacienti dostávají režim CYM-RM zahrnující rituximab IV a methotrexát IV po dobu 4 hodin v den 0; leukovorin kalcium IV nebo perorálně každých 6 hodin ve 12 dávkách ve dnech 1-3; cytarabin IV během 24 hodin denně ve dnech 1-5; hydrokortison IT ve dnech 1 a 6; methotrexát IT v den 1; a cytarabin IT v den 6.

Po úplném zotavení z konsolidační terapie podstoupí pacienti se zbytkovými masami chirurgickou excizi nebo biopsii. Pacienti s histologicky pozitivním nádorem (i když kompletně resekovaný) přistoupí ke konsolidační terapii skupiny C (popsáno níže). Pacienti s histologicky negativním nálezem nádoru pokračují v udržovací léčbě skupiny B.

UDRŽOVACÍ TERAPIE: Pacienti dostávají režim COPADM zahrnující vinkristin IV a methotrexát IV po dobu 4 hodin v den 0; PRED nebo MePRDL IV (nebo perorálně) ve dnech 0-7; doxorubicin IV během 30-60 minut a cyklofosfamid IV během 30 minut ve dnech 1 a 2; methotrexát IT a hydrokortison IT v den 1; a leukovorin kalcium IV nebo perorálně každých 6 hodin ve dnech 1-3 (12 dávek).

LÉČBA II (44 pacientů):

REDUKČNÍ TERAPIE: Pacienti dostávají režim COP-R jako v léčbě I.

INDUKČNÍ TERAPIE: Pacienti absolvují 2 cykly režimu COMRAP jako při druhém zahájení léčby I.

KONSOLIDAČNÍ TERAPIE: Pacienti dostávají režim CYM-RM jako v léčbě I.

UDRŽOVACÍ TERAPIE: Pacienti dostávají režim COPADM jako v léčbě I.

FAB SKUPINA C:

LÉČBA I (první 3 pacienti):

REDUKČNÍ TERAPIE: Pacienti dostávají režim COP-R jako v léčbě skupiny B I s přidáním trojité intratekální terapie (TIT) zahrnující methotrexát, hydrokortison a cytarabin ve dnech 0, 2 a 4.

INDUKČNÍ TERAPIE: Pacienti dostávají 2 cykly režimu COPADM jako v léčbě skupiny B I, s přidáním TIT 1., 3. a 5. den. Pacienti ve skupině C, kteří mají po indukční terapii onemocnění prokázané biopsií, jsou mimo protokolární terapii a ošetřeno podle uvážení vyšetřovatele.

KONSOLIDAČNÍ TERAPIE:

ONEMOCNĚNÍ POZITIVNÍ CNS: Pacienti dostávají 2 cykly režimu CYVE-RM zahrnující rituximab IV a methotrexát a hydrokortison IT v den 0; cytarabin IV během 12 hodin ve dnech 0-4; vysoká dávka cytarabinu IV po dobu 3 hodin a etoposid IV po dobu 2 hodin ve dnech 1-4; a G-CSF SC ve dnech 6-20. Během prvního cyklu dostávají pacienti také HD-MTX IV po dobu 4 hodin v den 17; TIT v den 18; a leukovorin kalcium IV nebo perorálně každých 6 hodin ve dnech 18-21 (12 dávek).

CNS NEGATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ: Pacienti dostávají režim CYVE-RM bez intratekální terapie, HD-MTX nebo leukovorin kalcia.

Po úplném zotavení z konsolidační terapie podstoupí pacienti se zbytkovými masami chirurgickou excizi nebo biopsii. Pacienti, kteří nedosáhnou kompletní remise po konsolidační terapii, jsou považováni za selhání léčby.

UDRŽOVACÍ TERAPIE (každý kurz trvá 28 dní):

KURZ M1: Pacienti dostávají vinkristin IV a vysoké dávky methotrexátu IV po dobu 4 hodin v den 0; PRED nebo MePRDL IV (nebo perorálně) ve dnech 0-7; doxorubicin IV během 30-60 minut a TIT v den 1; cyklofosfamid IV po dobu 30 minut ve dnech 1 a 2; a leukovorin kalcium IV nebo perorálně každých 6 hodin ve dnech 1-4 (12 dávek).

KURZ M2: Pacienti dostávají etoposid IV po dobu 90 minut ve dnech 0-2 a cytarabin SC každých 12 hodin ve dnech 0-4.

KURZ M3: Pacienti dostávají vinkristin IV v den 0; cyklofosfamid IV po dobu 30 minut ve dnech 0 a 1; PRED nebo MePRDL IV (nebo perorálně) dvakrát denně ve dnech 0-7; a doxorubicin IV během 30-60 minut v den 0 (po první dávce cyklofosfamidu).

KURZ M4: Pacienti dostávají etoposid a cytarabin jako v kursu M2.

LÉČBA II (37 pacientů):

REDUKČNÍ TERAPIE: Pacienti dostávají 2 kúry režimu COP-R jako u léčby skupiny C I.

INDUKČNÍ TERAPIE: Pacienti dostávají režim COMRAP zahrnující rituximab IV, vinkristin IV a HD-MTX IV po dobu 4 hodin v den 0; PRED nebo MePRDL IV (nebo perorálně) ve dnech 0-7; leukovorin vápenatý IV nebo perorálně a cyklofosfamid IV po dobu 15 minut ve dnech 1-3; doxorubicin IV během 30-60 minut v den 1; TIT ve dnech 1, 3 a 5; a G-CSF SC ve dnech 6-20.

KONSOLIDAČNÍ TERAPIE: CNS-pozitivní onemocnění: Pacienti dostávají režim CYVE-RM plus HD-MTX jako v léčbě skupiny C I. Pacienti pak dostávají CYVE-RM jako druhý cyklus.

NEGATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ CNS: Pacienti dostávají režim CYVE-RM jako při léčbě skupiny C I.

UDRŽOVACÍ TERAPIE: Pacienti dostávají udržovací terapii jako v léčbě skupiny C I.

Pacienti jsou sledováni každých 3-6 měsíců po dobu 1 roku a poté každých 6 měsíců po dobu až 5 let