Rituximab, Rasburicase und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung junger Patienten mit neu diagnostizierter fortgeschrittener B-Zell-Leukämie oder Lymphom

ZIELE:

I. Bestimmen Sie die Toxizität der Zugabe von Rituximab zur Induktionschemotherapie, die Vincristin, Methylprednisolon, Methotrexat, Leucovorin-Calcium, Cyclophosphamid und Doxorubicin (COPADM) [COMRAP] umfasst, und zur Konsolidierungschemotherapie bei Kindern mit neu diagnostizierter FAB-Prognose-Leukämie der Gruppe B oder Gruppe C oder mit LMB/FAB-Therapie behandeltes Lymphom.

II. Bestimmen Sie die Toxizität der Zugabe von Rasburicase zur Reduktionsphase, die Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison oder Methylprednisolon, Methotrexat und Leucovorin-Calcium (COP-R) bei diesen Patienten umfasst.

III. Bestimmen Sie die Inzidenz des Tumorlysesyndroms, Nierenkomplikationen und die Verwendung von assistierter Nierenunterstützung (d. h. Dialyse oder Hämofiltration) während der COP-R-Reduktionsphase und der ersten Induktionsphase von COPADM oder COMRAP bei diesen Patienten.

IV. Bestimmen Sie die Ansprechrate von Patienten, die mit COMRAP behandelt wurden, das in die LMB/FAB-Therapie integriert wurde.

V. Bewerten Sie die minimale Resterkrankung bei Patienten vor und während der COMRAP-Therapie, die in die LMB/FAB-Therapie integriert ist.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Studie. Die Patienten werden gemäß der FAB-Prognosegruppe (B vs. C) stratifiziert und nach Gruppenklassifikation behandelt.

FAB GRUPPE B

BEHANDLUNG I (erste 6 Patienten):

REDUKTIONSTHERAPIE: Die Patienten erhalten das COP-R-Regime, bestehend aus Cyclophosphamid IV über 15 Minuten, Vincristin IV und Methotrexat und Hydrocortison intrathekal (IT) am Tag 0; Rasburicase* i.v. über 30 Minuten alle 12 Stunden an den Tagen 0 und 1 und dann einmal täglich an den Tagen 2-4 (Patienten mit Hyperurikämie und klinischem Verdacht auf Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom oder akute lymphatische B-Zell-Leukämie erhalten an Tagen auch Rasburicase -3, -2 und -1); Leucovorin Calcium IV oder oral alle 12 Stunden an den Tagen 1 und 3; und Prednison (PRED) oder Methylprednisolon (MePRDL) IV (oder oral) an den Tagen 0–6. Patienten, die zu kritisch sind, um fortzufahren, können eine weitere Reduktionstherapie erhalten.

HINWEIS: *Patienten mit G6PD-Mangel erhalten während der Reduktionstherapie kein Rasburicase.

INDUKTIONSTHERAPIE: Patienten mit einer Tumorreduktion von weniger als 20 % folgen der Induktionsphase der Gruppe C (unten beschrieben). Patienten mit einer Tumorreduktion von mindestens 20 % erhalten 1 Zyklus des COPADM-Schemas: Vincristin i.v. und Methotrexat i.v. über 4 Stunden am Tag 0; PRED oder MePRDL IV (oder oral) an den Tagen 0–7; Leucovorin Calcium IV oder oral alle 6 Stunden für 12 Dosen an den Tagen 1-3; Doxorubicin IV über 30–60 Minuten an Tag 1; Cyclophosphamid IV über 15 Minuten alle 12 Stunden an den Tagen 1-3; Methotrexat IT und Hydrocortison IT an den Tagen 1 und 5; und Filgrastim (G-CSF) subkutan (SC), beginnend am Tag 6 und fortgesetzt, bis sich die Blutwerte erholen.

Die Patienten erhalten den zweiten Teil der Induktionstherapie, wenn sich das periphere Blutbild erholt hat, jedoch nicht weniger als 16 Tage nach dem ersten Teil der Induktionstherapie. Die Patienten erhalten 1 Zyklus des COMRAP-Schemas mit Rituximab IV an den Tagen -2 und 0 mit COPADM wie im ersten Teil der Induktionstherapie.

KONSOLIDIERUNGSTHERAPIE: Die Patienten erhalten das CYM-RM-Regime bestehend aus Rituximab IV und Methotrexat IV über 4 Stunden am Tag 0; Leucovorin Calcium IV oder oral alle 6 Stunden für 12 Dosen an den Tagen 1-3; Cytarabin i.v. über 24 Stunden täglich an den Tagen 1-5; Hydrocortison IT an den Tagen 1 und 6; Methotrexat IT am Tag 1; und Cytarabin IT an Tag 6.

Nach vollständiger Genesung von der Konsolidierungstherapie werden Patienten mit Restmassen einer chirurgischen Exzision oder Biopsie unterzogen. Patienten mit Tumor-positiver Histologie (selbst bei vollständiger Resektion) fahren mit der Konsolidierungstherapie der Gruppe C (unten beschrieben) fort. Patienten mit negativer Histologie für einen Tumor fahren mit der Erhaltungstherapie der Gruppe B fort.

ERHALTUNGSTHERAPIE: Die Patienten erhalten das COPADM-Regime bestehend aus Vincristin IV und Methotrexat IV über 4 Stunden am Tag 0; PRED oder MePRDL IV (oder oral) an den Tagen 0–7; Doxorubicin IV über 30–60 Minuten und Cyclophosphamid IV über 30 Minuten an den Tagen 1 und 2; Methotrexat IT und Hydrocortison IT am Tag 1; und Leucovorin Calcium IV oder oral alle 6 Stunden an den Tagen 1-3 (12 Dosen).

BEHANDLUNG II (44 Patienten):

REDUZIERUNGSTHERAPIE: Die Patienten erhalten das COP-R-Schema wie in Behandlung I.

INDUKTIONSTHERAPIE: Die Patienten erhalten 2 Zyklen des COMRAP-Schemas wie in der zweiten Induktionstherapie I.

KONSOLIDIERUNGSTHERAPIE: Die Patienten erhalten das CYM-RM-Schema wie in Behandlung I.

ERHALTUNGSTHERAPIE: Die Patienten erhalten das COPADM-Schema wie in Behandlung I.

FAB GRUPPE C:

BEHANDLUNG I (erste 3 Patienten):

REDUZIERUNGSTHERAPIE: Die Patienten erhalten das COP-R-Regime wie in Gruppe B, Behandlung I, mit zusätzlicher intrathekaler Dreifachtherapie (TIT), bestehend aus Methotrexat, Hydrocortison und Cytarabin an den Tagen 0, 2 und 4.

INDUKTIONSTHERAPIE: Die Patienten erhalten 2 Zyklen des COPADM-Schemas wie in Gruppe B, Behandlung I, mit zusätzlicher TIT an den Tagen 1, 3 und 5. Patienten in Gruppe C, die nach der Induktionstherapie eine durch Biopsie nachgewiesene Erkrankung haben, erhalten eine Off-Protokoll-Therapie und nach Ermessen des Ermittlers behandelt.

KONSOLIDIERUNGSTHERAPIE:

ZNS-POSITIVE ERKRANKUNG: Die Patienten erhalten 2 Zyklen des CYVE-RM-Regimes, bestehend aus Rituximab IV und Methotrexat und Hydrocortison IT am Tag 0; Cytarabin i.v. über 12 Stunden an den Tagen 0-4; hochdosiertes Cytarabin i.v. über 3 Stunden und Etoposid i.v. über 2 Stunden an den Tagen 1-4; und G-CSF SC an den Tagen 6–20. Während des ersten Zyklus erhalten die Patienten am Tag 17 auch HD-MTX IV über 4 Stunden; TIT an Tag 18; und Leucovorin Calcium IV oder oral alle 6 Stunden an den Tagen 18-21 (12 Dosen).

ZNS-NEGATIVE KRANKHEIT: Die Patienten erhalten das CYVE-RM-Regime ohne intrathekale Therapie, HD-MTX oder Leucovorin-Calcium.

Nach vollständiger Genesung von der Konsolidierungstherapie werden Patienten mit Restmassen einer chirurgischen Exzision oder Biopsie unterzogen. Patienten, die nach der Konsolidierungstherapie keine vollständige Remission erreichen, gelten als Therapieversagen.

ERHALTUNGSTHERAPIE (jeder Kurs dauert 28 Tage):

KURS M1: Die Patienten erhalten am Tag 0 Vincristin i.v. und hochdosiertes Methotrexat i.v. über 4 Stunden; PRED oder MePRDL IV (oder oral) an den Tagen 0–7; Doxorubicin IV über 30–60 Minuten und TIT am Tag 1; Cyclophosphamid IV über 30 Minuten an den Tagen 1 und 2; und Leucovorin Calcium IV oder oral alle 6 Stunden an den Tagen 1-4 (12 Dosen).

KURS M2: Die Patienten erhalten Etoposid i.v. über 90 Minuten an den Tagen 0-2 und Cytarabin s.c. alle 12 Stunden an den Tagen 0-4.

KURS M3: Patienten erhalten Vincristin IV am Tag 0; Cyclophosphamid IV über 30 Minuten an den Tagen 0 und 1; PRED oder MePRDL IV (oder oral) zweimal täglich an den Tagen 0-7; und Doxorubicin IV über 30-60 Minuten am Tag 0 (nach der ersten Dosis von Cyclophosphamid).

KURS M4: Die Patienten erhalten Etoposid und Cytarabin wie im Kurs M2.

BEHANDLUNG II (37 Patienten):

REDUZIERUNGSTHERAPIE: Die Patienten erhalten 2 Zyklen des COP-R-Schemas wie in Behandlung I der Gruppe C.

INDUKTIONSTHERAPIE: Die Patienten erhalten das COMRAP-Regime bestehend aus Rituximab IV, Vincristin IV und HD-MTX IV über 4 Stunden am Tag 0; PRED oder MePRDL IV (oder oral) an den Tagen 0–7; Leucovorin-Calcium IV oder oral und Cyclophosphamid IV über 15 Minuten an den Tagen 1–3; Doxorubicin IV über 30–60 Minuten an Tag 1; TIT an den Tagen 1, 3 und 5; und G-CSF SC an den Tagen 6–20.

KONSOLIDIERUNGSTHERAPIE: ZNS-positive Erkrankung: Die Patienten erhalten das CYVE-RM-Schema plus HD-MTX wie in Behandlung I der Gruppe C. Die Patienten erhalten dann CYVE-RM für einen zweiten Zyklus.

ZNS-NEGATIVE ERKRANKUNG: Die Patienten erhalten ein CYVE-RM-Schema wie in Behandlung I der Gruppe C.

ERHALTUNGSTHERAPIE: Die Patienten erhalten eine Erhaltungstherapie wie in Behandlung I der Gruppe C.

Die Patienten werden 1 Jahr lang alle 3-6 Monate und dann bis zu 5 Jahre lang alle 6 Monate nachuntersucht