Rytuksymab, rasburykaza i chemioterapia skojarzona w leczeniu młodych pacjentów z nowo rozpoznaną zaawansowaną białaczką B-komórkową lub chłoniakiem

CELE:

I. Określenie toksyczności dodania rytuksymabu do chemioterapii indukcyjnej obejmującej winkrystynę, metyloprednizolon, metotreksat, leukoworynę wapniową, cyklofosfamid i doksorubicynę (COPADM) [COMRAP] oraz do chemioterapii konsolidacyjnej u dzieci z nowo rozpoznaną białaczką prognostyczną FAB z grupy B lub grupy C lub chłoniaka leczonych terapią LMB/FAB.

II. Określić toksyczność dodania rasburykazy do fazy redukcji obejmującej cyklofosfamid, winkrystynę, prednizon lub metyloprednizolon, metotreksat i leukoworynę wapniową (COP-R) u tych pacjentów.

III. Należy określić częstość występowania zespołu rozpadu guza, powikłań nerkowych oraz stosowania wspomaganego wspomagania czynności nerek (tj. dializy lub hemofiltracji) podczas fazy redukcji COP-R i pierwszej fazy indukcji COPADM lub COMRAP u tych pacjentów.

IV. Określ odsetek odpowiedzi pacjentów leczonych COMRAP włączonym do terapii LMB/FAB.

V. Ocena minimalnej choroby resztkowej u pacjentów przed iw trakcie terapii COMRAP włączonej do terapii LMB/FAB.

ZARYS: Jest to badanie wieloośrodkowe. Pacjenci są stratyfikowani według grupy prognostycznej FAB (B vs C) i leczeni według klasyfikacji grupowej.

FAB GRUPA B

ZABIEG I (pierwszych 6 pacjentów):

TERAPIA REDUKCYJNA: Pacjenci otrzymują schemat COP-R obejmujący cyklofosfamid IV przez 15 minut, winkrystynę IV oraz metotreksat i hydrokortyzon dokanałowo (IT) w dniu 0; rasburykaza* dożylnie przez 30 minut co 12 godzin w dniach 0 i 1, a następnie raz na dobę w dniach 2-4 (pacjenci z hiperurykemią i klinicznym podejrzeniem chłoniaka nieziarniczego z komórek B lub ostrą białaczką limfocytową z komórek B również otrzymują rasburykazę w dniach -3, -2 i -1); leukoworyna wapniowa IV lub doustnie co 12 godzin w dniach 1 i 3; i prednizon (PRED) lub metyloprednizolon (MePRDL) IV (lub doustnie) w dniach 0-6. Pacjenci zbyt krytyczni, aby kontynuować, mogą otrzymać kolejny cykl terapii redukcyjnej.

UWAGA: *Pacjenci z niedoborem G6PD nie otrzymują rasburykazy podczas terapii redukcyjnej.

TERAPIA INDUKCYJNA: Pacjenci ze zmniejszeniem guza poniżej 20% przechodzą do fazy indukcyjnej grupy C (opisanej poniżej). Pacjenci z co najmniej 20% redukcją guza otrzymują 1 kurs schematu COPADM: winkrystyna IV i metotreksat IV przez 4 godziny w dniu 0; PRED lub MePRDL IV (lub doustnie) w dniach 0-7; leukoworyna wapniowa IV lub doustnie co 6 godzin przez 12 dawek w dniach 1-3; doksorubicyna IV przez 30-60 minut w dniu 1; cyklofosfamid IV przez 15 minut co 12 godzin w dniach 1-3; metotreksat IT i hydrokortyzon IT w dniach 1 i 5; i filgrastym (G-CSF) podskórnie (SC) począwszy od dnia 6 i kontynuując aż do powrotu morfologii krwi.

Drugą część terapii indukcyjnej pacjenci otrzymują po powrocie morfologii krwi obwodowej, ale nie wcześniej niż 16 dni po pierwszej części terapii indukcyjnej. Pacjenci otrzymują 1 kurs schematu COMRAP obejmujący rytuksymab IV w dniach -2 i 0 z COPADM jak w pierwszej części terapii indukcyjnej.

TERAPIA KONSOLIDACYJNA: Pacjenci otrzymują schemat CYM-RM obejmujący rytuksymab IV i metotreksat IV przez 4 godziny w dniu 0; leukoworyna wapniowa IV lub doustnie co 6 godzin przez 12 dawek w dniach 1-3; cytarabina IV przez 24 godziny dziennie w dniach 1-5; hydrokortyzon IT w dniach 1 i 6; metotreksat IT w dniu 1; i cytarabiną IT w dniu 6.

Po całkowitym wyleczeniu z leczenia konsolidującego, pacjenci z jakimikolwiek pozostałościami masy są poddawani chirurgicznemu wycięciu lub biopsji. Pacjenci z wynikiem histopatologicznym dodatnim w kierunku guza (nawet w przypadku całkowitej resekcji) przechodzą do terapii konsolidacyjnej grupy C (opisanej poniżej). Chorzy z ujemnym wynikiem histopatologicznym nowotworu są kierowani do terapii podtrzymującej grupy B.

TERAPIA PODtrzymująca: Pacjenci otrzymują schemat COPADM obejmujący winkrystynę IV i metotreksat IV przez 4 godziny w dniu 0; PRED lub MePRDL IV (lub doustnie) w dniach 0-7; doksorubicyna IV przez 30-60 minut i cyklofosfamid IV przez 30 minut w dniach 1 i 2; metotreksat IT i hydrokortyzon IT w dniu 1; i leukoworyna wapniowa IV lub doustnie co 6 godzin w dniach 1-3 (12 dawek).

ZABIEG II (44 pacjentów):

TERAPIA REDUKCYJNA: Pacjenci otrzymują schemat COP-R jak w leczeniu I.

TERAPIA WSTĘPNA: Pacjenci otrzymują 2 kursy schematu COMRAP jak w drugiej indukcji leczenia I.

TERAPIA KONSOLIDACYJNA: Pacjenci otrzymują schemat CYM-RM jak w leczeniu I.

TERAPIA PODTRZYMUJĄCA: Pacjenci otrzymują schemat COPADM jak w leczeniu I.

GRUPA FAB C:

ZABIEG I (pierwsze 3 pacjentki):

TERAPIA REDUKCYJNA: Pacjenci otrzymują schemat COP-R jak w leczeniu grupy B I, z dodatkiem potrójnej terapii dokanałowej (TIT) składającej się z metotreksatu, hydrokortyzonu i cytarabiny w dniach 0, 2 i 4.

TERAPIA INDUKCYJNA: Pacjenci otrzymują 2 kursy schematu COPADM jak w leczeniu grupy B I, z dodatkiem TIT w dniach 1, 3 i 5. Pacjenci z grupy C, u których choroba potwierdzona biopsją po terapii indukcyjnej są leczeni poza protokołem i traktowane według uznania badacza.

TERAPIA KONSOLIDACYJNA:

CHOROBY DODATNIE NA OUN: Pacjenci otrzymują 2 kursy schematu CYVE-RM obejmującego rytuksymab IV oraz metotreksat i hydrokortyzon IT w dniu 0; cytarabina IV przez 12 godzin w dniach 0-4; wysoka dawka cytarabiny IV przez 3 godziny i etopozyd IV przez 2 godziny w dniach 1-4; i G-CSF SC w dniach 6-20. Podczas pierwszego kursu pacjenci otrzymują również HD-MTX IV przez 4 godziny w dniu 17; TIT w dniu 18; i leukoworyna wapniowa IV lub doustnie co 6 godzin w dniach 18-21 (12 dawek).

CHOROBY OUN-NEGATYWNE: Pacjenci otrzymują schemat CYVE-RM bez terapii dokanałowej, HD-MTX lub leukoworyny wapniowej.

Po całkowitym wyleczeniu z leczenia konsolidującego, pacjenci z jakimikolwiek pozostałościami masy są poddawani chirurgicznemu wycięciu lub biopsji. Pacjenci, u których po leczeniu konsolidacyjnym nie uzyskano całkowitej remisji, uważani są za niepowodzeń leczenia.

TERAPIA PODTRZYMUJĄCA (każdy kurs trwa 28 dni):

KURS M1: Pacjenci otrzymują dożylnie winkrystynę i metotreksat w dużych dawkach dożylnie przez 4 godziny w dniu 0; PRED lub MePRDL IV (lub doustnie) w dniach 0-7; doksorubicyna IV przez 30-60 minut i TIT w dniu 1; cyklofosfamid IV przez 30 minut w dniach 1 i 2; i leukoworyna wapniowa IV lub doustnie co 6 godzin w dniach 1-4 (12 dawek).

KURS M2: Pacjenci otrzymują etopozyd IV przez 90 minut w dniach 0-2 oraz cytarabinę s.c. co 12 godzin w dniach 0-4.

KURS M3: Pacjenci otrzymują winkrystynę IV w dniu 0; cyklofosfamid IV przez 30 minut w dniach 0 i 1; PRED lub MePRDL IV (lub doustnie) dwa razy dziennie w dniach 0-7; i doksorubicyną IV przez 30-60 minut w dniu 0 (po pierwszej dawce cyklofosfamidu).

KURS M4: Pacjenci otrzymują etopozyd i cytarabinę jak w kursie M2.

ZABIEG II (37 pacjentów):

TERAPIA REDUKCYJNA: Pacjenci otrzymują 2 kursy schematu COP-R jak w grupie C leczenia I.

TERAPIA INDUKCYJNA: Pacjenci otrzymują schemat COMRAP obejmujący rytuksymab IV, winkrystynę IV i HD-MTX IV przez 4 godziny w dniu 0; PRED lub MePRDL IV (lub doustnie) w dniach 0-7; leukoworyna wapniowa IV lub doustnie i cyklofosfamid IV przez 15 minut w dniach 1-3; doksorubicyna IV przez 30-60 minut w dniu 1; TIT w dniach 1, 3 i 5; i G-CSF SC w dniach 6-20.

TERAPIA KONSOLIDACYJNA: Choroby z OUN: Pacjenci otrzymują schemat CYVE-RM plus HD-MTX, jak w grupie C leczenia I. Następnie pacjenci otrzymują CYVE-RM jako drugi kurs.

CHOROBY OUN-NEGATYWNE: Pacjenci otrzymują schemat CYVE-RM jak w grupie C leczenia I.

TERAPIA PODtrzymująca: Pacjenci otrzymują terapię podtrzymującą jak w leczeniu grupy C I.

Pacjenci są obserwowani co 3-6 miesięcy przez 1 rok, a następnie co 6 miesięcy przez okres do 5 lat